Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado un interruptor metabólico en las células T del sistema inmunológico que es esencial para la generación de células T de memoria (que confieren inmunidad duradera a patógenos encontrados previamente) y un subtipo de células T que se encuentra en los tumores y que impulsa las respuestas antitumorales durante la inmunoterapia.
Dirigido por Ping-Chih Ho y Alessio Bevilacqua de Ludwig Lausanne y publicado en el número actual de Ciencia InmunologíaEl estudio identifica al PPARβ/δ, un regulador maestro de la expresión genética, como ese interruptor molecular esencial. Ho, Bevilacqua y sus colegas también demuestran que la disfunción del interruptor compromete la «memoria» de las células T de virus encontrados previamente, así como la inducción de respuestas inmunes contra el cáncer en ratones.
«Nuestros hallazgos sugieren que podríamos activar este interruptor farmacológicamente para mejorar la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer», afirmó Ho.
Cuando las células T asesinas (o CD8+), que matan a las células enfermas y cancerosas, son activadas por su antígeno diana, activan vías metabólicas que la mayoría de las demás células sanas sólo utilizan cuando carecen de oxígeno. Este tipo de metabolismo (que implica un proceso metabólico conocido como glucólisis aeróbica) respalda múltiples procesos esenciales para la capacidad de las células T asesinas de proliferar y destruir sus células diana.
La mayoría de las células T asesinas mueren después de haber eliminado una infección. Sin embargo, unas pocas se transforman en células T CD8+ de memoria central (Tcms) que permanecen en la circulación para establecer lo que llamamos inmunidad: la capacidad de generar una respuesta rápida y letal al mismo patógeno si alguna vez se vuelve a encontrar con él. Para lograr esta transformación, las células T desactivan la glucólisis aeróbica y adaptan su metabolismo para persistir a largo plazo en los tejidos o en la circulación. Hasta ahora se desconocía exactamente cómo lo hacen.
Conscientes de que el PPARβ/δ activa muchos de los procesos metabólicos característicos de los Tcm, Ho, Bevilacqua y sus colegas plantearon la hipótesis de que podría desempeñar un papel clave en la formación de los Tcm. Examinaron los datos de expresión génica inmunológica recopilados de los receptores de la vacuna contra la fiebre amarilla mucho después de la vacunación y, como se esperaba, observaron que el PPARβ/δ se producía en abundancia en sus Tcm.
Sus estudios en ratones revelaron que el PPARβ/δ se activa en las células T no en la fase pico de la respuesta inmunitaria a la infección viral, sino cuando dicha respuesta se va reduciendo. Además, las células T CD8+ no podían realizar el cambio metabólico necesario para convertirse en células T circulantes si no expresaban el PPARβ/δ. La interrupción de su expresión perjudicaba la supervivencia de dichas células T y de las células T de memoria residentes en los intestinos después de la infección.
Los investigadores demuestran que la exposición de las células T a la interleucina-15 (un factor inmunitario importante para la formación de células T) y su expresión de una proteína llamada TCF1 activa la vía PPARβ/δ. Ya se sabe que la TCF1 es fundamental para la rápida expansión de las células T cuando se encuentran con el patógeno objetivo. Los investigadores demuestran en este estudio que también es importante para el mantenimiento de las células T.
En realidad, la expresión de TCF1 es un rasgo distintivo de un subconjunto de células T CD8+ (células T de células progenitoras agotadas) que se encuentran en los tumores. Estas células T de células progenitoras agotadas siguen uno de dos caminos: o bien se vuelven completamente letárgicas, células T «terminalmente agotadas»; o, si reciben el estímulo adecuado, proliferan para producir células T CD8+ «efectoras» que destruyen las células cancerosas. Las inmunoterapias de bloqueo de puntos de control, como los anticuerpos anti-PD-1, pueden proporcionar ese estímulo.
La observación de que el TCF1 modula la vía PPARβ/δ en las células T planteó la posibilidad de que también pudiera ser esencial para la formación y el mantenimiento de las células T agotadas de progenitores. Los investigadores demostraron que efectivamente es así. La eliminación del gen PPARβ/δ de las células T provocó la pérdida de células T agotadas de progenitores en un modelo murino de melanoma. También demostraron que la vía PPARβ/δ reduce la tendencia de las células T agotadas de progenitores a tambalearse hacia el agotamiento terminal.
Para evaluar el potencial terapéutico de sus hallazgos, Ho, Bevilacqua y sus colegas expusieron las células T a una molécula que estimula la actividad de PPARβ/δ y utilizaron las células tratadas contra un modelo de ratón de melanoma. Estas células retrasaron el crecimiento de tumores de melanoma en ratones de manera más eficiente que sus contrapartes no tratadas y tenían características bioquímicas de células T progenitoras agotadas preparadas para generar descendientes que matan el cáncer.
«Basándonos en estos hallazgos», afirmó Bevilacqua, «sugerimos que apuntar a la señalización PPARβ/δ puede ser un enfoque prometedor para mejorar la inmunidad antitumoral mediada por células T.
Cómo exactamente podría lograrse esto en las personas es un tema de estudios posteriores que sin duda será continuado por el laboratorio de Ho.
Este estudio fue apoyado por Ludwig Cancer Research, el Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, el Consejo Europeo de Investigación, la Fundación Suiza contra el Cáncer, el Instituto de Investigación del Cáncer, la fundación Helmut Horten Stiftung, la Alianza de Investigación del Melanoma, el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán, el Premio del Instituto de Investigación de la Universidad de Nueva York en Abu Dabi y la Academia Sinica.
Ping-Chih Ho es miembro de la rama de Lausana del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer y profesor titular en la Universidad de Lausana.
