Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutaciones conductoras

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Una mejor comprensión de las mutaciones impulsoras del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ha llevado a un tratamiento más dirigido por biomarcadores para pacientes en estadios avanzados. El creciente número de medicamentos dirigidos a estas mutaciones conductoras ofrece más oportunidades para mejorar el beneficio de supervivencia del paciente.

Se ha publicado un estudio titulado «Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutaciones conductoras: aplicaciones actuales y direcciones futuras». publicado en el diario Fronteras de la medicina.

Hasta la fecha, los NSCLC, especialmente aquellos con histología no escamosa, se recomiendan para probar mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), reordenamientos del gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), reordenamientos del receptor tirosina quinasa 1 del protooncogén ROS (ROS-1), Mutaciones del protooncogén B-raf (BRAF), fusiones reordenadas durante la transfección (RET), amplificación del protooncogén Met (MET) y alteraciones de omisión del exón 14, fusiones del gen del receptor tirosina quinasa neurotrófico (NTRK) y pruebas de inmunohistoquímica (IHC) para la expresión del ligando 1 del receptor de muerte programada (PD-L1).

Las mutaciones activadoras de EGFR son las mutaciones conductoras más comunes en el NSCLC. Las terapias dirigidas incluyeron inhibidores de la tirosina quinasa inhibidores del factor de crecimiento epidérmico de primera generación (EGFR-TKI), erlotinib, gefitinib e icotinib; inhibidor de la familia del receptor de crecimiento epidérmico (HER) panhumano de segunda generación, afatinib y dacotinib; y EGFR-TKI de tercera generación, osimertinib, que inhibe tanto las mutaciones sensibles a EGFR como la mutación resistente EGFR T790M.

Los inhibidores de ALK incluyeron crizotinib de primera generación; segunda generación, ceritinib, alectinib y brigatinib; y lorlatinib, de tercera generación, con capacidad creciente de inhibición de ALK generación tras generación.

La resistencia causada por mutaciones secundarias de ALK puede superarse con ALK-TKI de próxima generación. Además, se recomiendan alectinib, brigatinib y lorlatinib como tratamiento de primera línea para el NSCLC con reordenamiento de ALK por su supervivencia superior en comparación con crizontinb.

Crizotinib, ceritinib, brigatinib y lorlatinib también pueden inhibir ROS-1. El inhibidor de BRAF dabrafenib combinado con el inhibidor de MEK trametinib es ahora el tratamiento recomendado para el NSCLC con mutación BRAF V600E, lo que se atribuye a mejores resultados en comparación con vemurafenib o dabrafenib en monoterapia.

Los fármacos dirigidos a las aberraciones MET con diferentes modos de unión incluyeron el tipo Ia, crizotinib; tipo Ib, tepotinib, capmatinib y savolitinib; y tipo II, cabozantinib. Entrectinib y larotrectinib son el tratamiento estándar actual para el NSCLC con fusión NTRK positiva.

Las mutaciones del homólogo del oncogén viral del sarcoma de Kirsten ratsarcoma (KRAS) ocurren en aproximadamente 20 a 30% de los pacientes con NSCLC. Recientemente, se han desarrollado varias moléculas pequeñas, incluidas sotorasib (AMG510) y adagrasib (MRTX-849), para atacar específicamente a KRAS G12C.

Aunque los fármacos dirigidos a las mutaciones conductoras oncogénicas han mejorado significativamente la supervivencia, sus respuestas a largo plazo siguen siendo poco comunes en la mayoría de los pacientes y la aparición de resistencia adquirida a los fármacos es inevitable. Por lo tanto, la exploración y la comprensión del mecanismo de resistencia de la terapia dirigida son importantes para mejorar los resultados clínicos y, en última instancia, aumentar la tasa de tratamiento del NSCLC.

Una mejor comprensión de las características biológicas en varios subtipos moleculares de cada mutación impulsora ayuda a explorar nuevas estrategias de tratamiento clasificadas.

Hasta hace poco, el análisis multiómico ha marcado el comienzo de una nueva era de terapia dirigida de precisión en el cáncer de pulmón y ha llevado a una comprensión más profunda del mecanismo de resistencia subyacente. Todos estos avances científicos y clínicos conducen en última instancia a una mejor supervivencia en el NSCLC y a lograr un tratamiento individualizado más refinado.

El descubrimiento de las alteraciones oncogénicas del impulsor y la terapia dirigida han aportado importantes beneficios clínicos y han establecido un enfoque de tratamiento individualizado. El tratamiento del NSCLC avanzado ha pasado de una histología basada en un proceso impulsado por biomarcadores.

El panorama del tratamiento del NSCLC adicto a los oncogénicos se ha vuelto complejo. Por un lado, el tratamiento más individualizado basado en una estratificación fina se ha convertido en el foco de la investigación hoy en día. La elección de la estrategia de tratamiento óptima debe considerar el subtipo de gen, la mutación concomitante, la alternancia genética dinámica y el sitio de metástasis. Por otro lado, comprender la resistencia primaria y adquirida a la terapia dirigida proporciona información sobre la evolución molecular del desarrollo de tumores.

El reconocimiento de mecanismos resistentes es la base para diseñar nuevos fármacos o estrategias terapéuticas combinatorias.

Las estrategias de combinación requieren integración con la inmunoterapia, y el microambiente inmunosupresor debe revertirse para mejorar la sensibilidad de los ICI mediante la combinación de fármacos.

Los autores dicen que también debemos ser conscientes del posible riesgo de toxicidad combinada y, por lo tanto, explorar el momento óptimo y el régimen combinado de inmunoterapia.

La interacción entre las mutaciones del conductor y el microambiente inmunológico es esencial para descubrir la resistencia a los medicamentos y establecer un biomarcador predictivo sólido para el NSCLC con mutaciones del conductor, con el fin de identificar pacientes conductores oncogénicos específicos con NSCLC que pueden beneficiarse de la inmunoterapia.

Proporcionado por Prensa de Educación Superior