Tratamiento de la fibrosis hepática y la esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica: la investigación identifica un mecanismo novedoso

La esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH) aumenta significativamente el riesgo de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Mientras que los análogos del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) han demostrado ser prometedores en los ensayos clínicos, sus mecanismos moleculares subyacentes siguen sin estar claros.

Un equipo de investigación dirigido por el Prof. Li Yu en el Instituto de Nutrición y Salud de Shanghai de la Academia de Ciencias de China identificó un mecanismo novedoso para comprender el mecanismo terapéutico de FGF21 en el tratamiento de la fibrosis hepática y el puré a través de la proteína fosfatasa PPP6C.

Este estudio fue publicado en línea en el Revista de hepatología.

Al establecer un modelo de puré inducido por la dieta, los investigadores encontraron que la eliminación específica de hepatocitos de βklotho bloqueó significativamente la mejora del MASH por FGF21, confirmando que FGF21 mejoró la progresión de puré a través de la vía de señalización autocrina mediada por el complejo de receptores FGFR/βklotho en hepatocitos.

Al emplear la detección de espectrometría de masas de interacción de proteínas, los investigadores identificaron que la proteína fosfatasa PPP6C puede unirse directamente a βklotho. Esto significa que la ausencia de PPP6C bloqueó los efectos terapéuticos de FGF21 en el puré.

Mecánicamente, la ruta de señalización FGF21/βklotho activó la actividad de fosfatasa PPP6C, que reclutó y medió la desfosforilación de TSC2 en Ser939 y Thr1462, inhibiendo así la actividad de mTORC1 y promoviendo la translocación nuclear de los factores de transcripción TFE3 y LIPIN1.

Además, los investigadores encontraron que los niveles de expresión de PPP6C se redujeron significativamente en los tejidos hepáticos de pacientes clínicos y modelos de puré de ratones, lo que indica que PPP6C puede actuar como un regulador negativo de la progresión de puré en ratones y humanos.

El estudio demuestra que la administración farmacológica de FGF21 protege contra la patología de puré, al menos en gran medida a través de la interacción entre βklotho y ppp6c y la desfosforilación mediada por PPP6c de TSC2 en hepatocitos.

Avanza la comprensión de las señales FGF21 en los hepatocitos y demuestra que el objetivo de PPP6C puede tener un potencial terapéutico para tratar la fibrosis hepática y el puré.