Los investigadores están ideando formas de pintar objetivos en las células cancerosas. Los medicamentos que desencadenan el sistema inmunitario contra el cáncer pueden ser poderosamente efectivos, pero parecen funcionar mejor en el subconjunto de tumores que están más plagados de mutaciones. Ingrese una solución controvertida: use la quimioterapia para crear deliberadamente nuevas mutaciones en los tumores y, por lo tanto, hacerlos más vulnerables a un ataque del sistema inmunitario.
Los estudios de laboratorio y varios ensayos clínicos pequeños ya sugieren que la estrategia puede ayudar. «Podría haber una oportunidad de comenzar a remodelar la genética del tumor de tal manera» que la inmunoterapia funcione mejor, dijo el líder de un ensayo, el genetista del cáncer Luis Díaz del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering, en una sesión plenaria aquí en el reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).
Aún así, algunos investigadores del cáncer desconfían de inducir mutaciones deliberadamente y dicen que los experimentos con animales sugieren que hacerlo podría causar más daño que bien. “Cuestiono la lógica”, dice el investigador de inmunoterapia del melanoma Antoni Ribas de la Universidad de California, Los Ángeles.
Los medicamentos llamados inhibidores de puntos de control eliminan un freno molecular que evita que los centinelas inmunitarios llamados células T ataquen los tumores. Funcionan mejor en cánceres como los tumores de pulmón desencadenados por daños en el ADN inducidos por fumar y melanomas, que acumulan mutaciones de la luz ultravioleta (UV). Muchos de estos cambios genéticos hacen que las células produzcan «neoantígenos», nuevos fragmentos de proteínas en las células tumorales que las señalan a las células T.
La idea de que obligar a las células cancerosas a producir más neoantígenos podría reforzar la inmunoterapia se remonta a estudios de tumores con defectos en ciertos mecanismos que reparan el ADN. Estas células cancerosas acumulan muchas mutaciones y, en 2015, un equipo dirigido por Díaz, entonces en la Universidad Johns Hopkins, informó que los medicamentos de control funcionan bien en múltiples tipos de tumores con estos defectos de reparación del ADN «desemparejados».
El genetista del cáncer Alberto Bardelli de la Universidad de Turino y sus colegas fueron más allá al inactivar deliberadamente un gen de reparación de desajustes en ratones portadores de tumores. informaron en Naturaleza en 2017 que el cambio resultó en una acumulación de errores de ADN en las células cancerosas y aumentó la eficacia de los medicamentos de punto de control.
Desde entonces, dos ensayos italianos han documentado efectos similares en personas. Un estudio administró el medicamento de quimioterapia estándar temozolomida, que desactiva los genes de reparación de errores de emparejamiento, a 33 personas con cáncer de colon avanzado, que normalmente no responde a los inhibidores de puntos de control porque tiene muy pocas mutaciones. La quimioterapia sola redujo los tumores en ocho personas, pero otras siete personas respondieron de manera similar después de que todas recibieron más tarde dos inhibidores de puntos de control. El crecimiento del tumor se detuvo en el grupo general durante un promedio de 7 mesesinformó el equipo el mes pasado en el Revista de Oncología Clínica.
En cuatro pacientes a los que se les analizaron biopsias tumorales, además como en 14 de 16 pacientes en un ensayo descrito en un póster en la reunión de AACR, el equipo demostró que la temozolomida había inducido mutaciones. Bardelli dice que los datos preliminares ofrecen una «prueba de concepto».
Díaz se preguntó si inducir un tipo específico de mutación funcionaría aún mejor. Su equipo estaba particularmente interesado en un tipo que cambia la forma en que la maquinaria de producción de proteínas de una célula lee el ARN mensajero de un gen. Tal mutación de «cambio de marco» puede cambiar muchos de los aminoácidos de la proteína de un gen, haciéndolo más extraño para el sistema inmunológico.
El postdoctorado Benoit Rousseau y otros en el laboratorio de Díaz probaron la temozolomida y otro fármaco de quimioterapia, el cisplatino, en células cancerosas y descubrieron que la combinación producía 1000 veces más mutaciones de cambio de marco que cualquiera de los fármacos por separado. Cuando las células cancerosas tratadas con la combinación de fármacos se inyectaron en ratones, los tumores resultantes desaparecieron en respuesta a un fármaco de punto de control.
El equipo de Díaz ahora está administrando la combinación a personas con tumores de colon metastásicos antes de que reciban un fármaco de punto de control. En dos de los primeros 10 pacientes, el ADN de células tumorales derramado en su sangre mostró que habían desarrollado niveles relativamente altos de mutaciones de cambio de marco y sus tumores dejaron de crecer. “Es temprano”, advierte Díaz, pero los resultados dan “una idea de lo que estamos esperando”.
Aún así, existe una preocupación de seguridad obvia: los medicamentos de quimioterapia también podrían crear mutaciones en las células sanas de un paciente. Díaz dice que su grupo no ha visto nuevos tumores en ratones tratados con los medicamentos.
A algunos investigadores les preocupa que el enfoque sea contraproducente. Dicen que los tumores formados por uno o unos pocos linajes celulares genéticamente idénticos, o clones, responden mejor a los fármacos inhibidores de puntos de control que las masas muy heterogéneas. Ribas teme que la inducción de más mutaciones cree nuevos clones en un tumor y diluya el impacto de las células T desencadenadas. Señala un estudio de 2019 en el que un grupo israelí usó luz ultravioleta para crear mutaciones en tumores de melanoma en ratones y encontró la mayor diversidad de células cancerosas en realidad obstaculizó la respuesta del inhibidor del punto de control.
Bardelli, ahora también en el Instituto FIRC de Oncología Molecular de Milán, dice que la luz ultravioleta induce un tipo de mutación menos inmunogénica que la temozolomida. Y Diaz y Rousseau argumentan que el enfoque de dos fármacos de su equipo generará tantos neoantígenos potentes para las células T que cualquier daño por una mayor heterogeneidad genética dentro del tumor será mínimo.
“Lo que estamos haciendo es diferente”, dice Bardelli, quien fundó una compañía, con Díaz como asesor, para desarrollar medicamentos contra el cáncer que bloquearán las enzimas reparadoras de errores de emparejamiento y, según espera el equipo, convertirán las células cancerosas en presas fáciles.
