Sitios de unión de ketoprofeno en HSA (entrada PDB 7jwn). El 2mFo − DFC El mapa de densidad de electrones (rmsd de 1,0 Å) se presenta en azul y el mFo − DFC omitir mapa de densidad de electrones (mapa calculado después de diez REFMAC ciclos de refinamiento sin el fármaco en el modelo, rmsd de 2,5 Å) se presenta en verde. Las moléculas de ketoprofeno se muestran en representación de barras con átomos de O en rojo y átomos de C en amarillo. Crédito: IUCrJ (2022). DOI: 10.1107/S2052252522006820
Un sorprendente descubrimiento de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia ha torpedeado un principio clave utilizado en el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar enfermedades. El hallazgo podría acelerar el proceso de desarrollo de fármacos y ayudar a prevenir interacciones farmacológicas potencialmente dañinas.
La nueva investigación de Wladek Minor, Ph.D., y colaboradores de la UVA cuestiona un enfoque comúnmente utilizado en el desarrollo de fármacos. Hasta ahora, los científicos suponían que un importante transportador de fármacos en la sangre, una proteína llamada albúmina, se comporta de manera similar a los modelos de laboratorio ampliamente utilizados en el desarrollo de fármacos como lo haría en la sangre humana. Pero el nuevo trabajo de Minor demuestra que ese no es necesariamente el caso.
«Nuestros hallazgos inesperados deberían ser de especial interés para las personas que estudian [biological processes called] interacciones proteína-ligando y para los científicos que realizan investigaciones preclínicas en el descubrimiento de fármacos», dijo Minor, profesor distinguido de Harrison en el Departamento de Fisiología Molecular y Física Biológica de la UVA. «La interacción entre fármacos a menudo se descubre durante los ensayos clínicos y, a veces, solo cuando hay nuevos los medicamentos están en los estantes de las farmacias».
Alan Stewart, Ph.D., coautor del estudio de la Universidad de St Andrews en el Reino Unido, dijo que los hallazgos ofrecen una guía importante para desarrollar medicamentos más seguros. «Este trabajo demuestra directamente que los fármacos se pueden transportar de forma diferente por el cuerpo entre los mamíferos y destaca la necesidad de precaución cuando se utilizan albúminas no humanas o modelos animales en el desarrollo de fármacos», dijo.
Información sobre el desarrollo de fármacos
La albúmina sérica se produce en el hígado y cumple muchas funciones importantes en el cuerpo, incluido el mantenimiento de la distribución adecuada de los fluidos corporales en los tejidos. Es un importante vehículo de distribución, que recoge sustancias como hormonas, ácidos grasos y fármacos y los transporta a través de la sangre hasta donde se necesitan.
La albúmina sérica se encuentra no solo en humanos sino también en mamíferos en general. Como tal, los científicos a menudo se basan en albúminas no humanas, como la albúmina bovina del ganado, y en modelos animales, como ratones de laboratorio, para predecir cómo la albúmina interactuará con los medicamentos en pacientes humanos. Pero el nuevo trabajo de Minor señala las trampas inesperadas de esa práctica.
Minor y su equipo observaron cómo un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) común, el ketoprofeno, interactuaba tanto con la albúmina humana como con otras albúminas de mamíferos. Descubrieron que estas interacciones eran bastante inconsistentes, con diferentes albúminas uniéndose a la droga en diferentes lugares. Eso sugiere que las suposiciones extraídas de las albúminas de mamíferos podrían no producir resultados fiables para desarrollar fármacos para humanos.
«Una comprensión más profunda del transporte de fármacos por las proteínas plasmáticas, su posible variabilidad entre especies y pacientes, y las implicaciones para las interacciones farmacológicas definitivamente facilitará el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña y, en última instancia, beneficiará a los pacientes», dijo Ivan Shabalin, Ph.D., un exalumno del laboratorio de Minor que ahora trabaja en un enfoque de medicina de precisión para la terapéutica oncológica en IDEAYA Biosciences en San Francisco.
Con base en sus hallazgos, Minor y sus colaboradores solicitan estudios adicionales que analicen cómo otras drogas se unen a la albúmina. En el futuro, dicen, será esencial que los científicos evalúen la idoneidad de albúminas particulares para su investigación. Esta comprensión les ayudará a predecir mejor cómo la albúmina humana se unirá a los medicamentos y reducirá el riesgo de interacciones farmacológicas inesperadas y no deseadas.
«Esta investigación muestra que cuando obtenemos resultados inesperados, debemos profundizar para comprenderlos y sus consecuencias. La investigación biomédica avanzada a menudo requiere la colaboración transdisciplinaria de científicos con antecedentes y perspectivas dispares para abordar preguntas de investigación complejas», dijo Minor. «Esperamos que este trabajo ayude a los investigadores a comprender las limitaciones de los estudios farmacológicos destinados a tratar a los humanos pero que se basan en otros organismos».
Los investigadores han publicado sus hallazgos en IUCrJ. El artículo estuvo acompañado de un editorial que destacaba la importancia del trabajo y apareció en la portada de la revista. El equipo de investigación estaba formado por Mateusz P. Czub (un doctorado de la UVA ahora en el Instituto Paul Sherer en Suiza), Stewart, Shabalin y Minor.
Más información:
Mateusz P. Czub et al, Diferencias específicas del organismo en la unión de ketoprofeno a la albúmina sérica, IUCrJ (2022). DOI: 10.1107/S2052252522006820
Citación: Sorpresa descubrimiento establecido para mejorar el desarrollo de fármacos (9 de diciembre de 2022) recuperado el 10 de diciembre de 2022 de https://phys.org/news/2022-12-discovery-drug.html
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