Se muestra que los organoides aceleran el desarrollo de vacunas con glicoingeniería

Probar la eficacia de una vacuna candidata suele ser un proceso largo, ya que la respuesta inmunitaria de un modelo animal tarda alrededor de dos meses.

Un equipo de varias instituciones, dirigido por Matt DeLisa, profesor William L. Lewis en la Escuela Smith de Ingeniería Química Biomolecular, en Cornell Engineering, está desarrollando un método que es más de un orden de magnitud más rápido.

Usando un organoide basado en biomateriales, desarrollado en el laboratorio del exprofesor de Cornell Ankur Singh, ahora en la Escuela de Ingeniería Mecánica Woodruff en el Instituto de Tecnología de Georgia, el equipo pudo evaluar la fuerza de la respuesta inmune en solo unos días.

«Se trata de poder interrogar a un número mucho mayor de candidatos a vacunas en un solo experimento y hacerlo mucho más rápido», dijo DeLisa. «Podemos perfilar la potencia de docenas o incluso cientos de antígenos de vacunas de subunidades a la vez, y las respuestas inmunológicas a cada uno se pueden observar en tan solo cuatro días».

DeLisa y Singh son coautores principales de «Profiling Germinal Center-like B Celúla Respuestas a las vacunas conjugadas con organoides inmunes sintéticos», que se publicó en Ciencias centrales de la ACS.

Los coautores principales son Tyler Moeller, Ph.D. ’21, un microbiólogo de la Marina de los EE. UU.; y Shivem Shah, Ph.D. ’20, ahora estudiante en la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia.

Uno de los puntos focales del laboratorio de DeLisa es un tipo particular de vacuna conocida como glicoconjugado, que entrena al sistema inmunológico para que responda a polisacáridos específicos que se encuentran en el exterior de bacterias patógenas o células malignas. Aunque todas las células en la naturaleza están decoradas con muchos polisacáridos diferentes en sus superficies, los glicoconjugados se diseñan a medida para apuntar a polisacáridos únicos que solo están presentes en una bacteria patógena o una célula cancerosa.

«El diseño y la ingeniería de glicoconjugados contra diferentes objetivos de enfermedades es una parte importante de la vacunología», dijo. «En el caso de las bacterias patógenas, las vacunas glicoconjugadas normalmente se dirigen a los polisacáridos asociados a lípidos conocidos como polisacáridos capsulares o lipopolisacáridos, que pueden considerarse como huellas dactilares biomoleculares, y cada tipo de patógeno muestra una huella dactilar de polisacárido distinta en su superficie».

Estos polisacáridos de la superficie externa representan un «talón de Aquiles» que puede hacer que un patógeno sea susceptible a las vacunas glicoconjugadas que se dirigen a sus estructuras de carbohidratos, dijo DeLisa.

Las vacunas promueven la agrupación de receptores de células B en los centros germinales, que se forman cuando la vacuna inicia la producción de anticuerpos de las células B. Estas importantes respuestas del centro germinal son difíciles de estudiar en organismos vivos como los ratones. Para solucionar este problema, el laboratorio de Singh ha desarrollado modelos de laboratorio del sistema inmunitario basados ​​en cultivos de organoides que facilitan la investigación de las complejidades de las respuestas inmunitarias.

En lugar de tener que usar modelos de ratón para caracterizar la potencia de sus glicoconjugados, y solo poder realizar una sola prueba por animal, el protocolo de los investigadores usa tejido de un solo ratón para crear cientos de organoides inmunes, cada uno de los cuales se puede usar para evaluar una vacuna candidata diferente.

«Digamos que hacemos cientos de estas vacunas candidatas, porque las vacunas diseñadas con glicoingeniería se pueden ensamblar de varias maneras», dijo Singh. «Es prácticamente imposible, desde el punto de vista del personal, el punto de vista del uso de animales y financieramente, tener miles de modelos animales para los estudios. Aquí, a partir de un solo bazo de ratón, podemos hacer cientos de estos organoides, que luego pueden ser se utiliza para transformar las pruebas preliminares de vacunas en un proceso simplificado que tarda solo unos días en completarse».

Las células B del centro germinal recapitulan muchos aspectos de la respuesta inmunitaria natural, incluida la producción de clones de anticuerpos mutantes que tienen una amplia gama de afinidades por el antígeno inmunizante, como demostraron los investigadores. La belleza de este método, dijo Singh, es la capacidad de descubrir también anticuerpos de alta afinidad que tienen especificidad por el antígeno, en este caso, el componente de polisacárido o el componente de proteína, todo usando un solo tejido de ratón.

«Nadie lo ha hecho nunca», dijo. «La capacidad de buscar clones de alta afinidad a partir del organoide y realmente encontrar los candidatos de anticuerpos de mejor calidad en un período de tiempo tan corto podría cambiar las reglas del juego».

Para este trabajo, el equipo probó solo dos vacunas candidatas glicoconjugadas: una que se sabe que es un inmunógeno fuerte y otra que se sabe que es más débil. Las evaluaciones de organoides confirmaron la fuerza relativa de cada candidato.

«Los biomarcadores de células B organoides que habíamos identificado eran, de hecho, predictivos de la inmunogenicidad más fuerte y más débil de nuestros dos candidatos de prueba», dijo DeLisa. «Así que creemos que ahora todas las piezas están en su lugar para un estudio de seguimiento, en el que se utilizan organoides inmunes para evaluar una gran biblioteca de variantes de glicoconjugados para descubrir los diseños más potentes, en los que ahora estamos trabajando».

Las pruebas adicionales implicarán un mayor número y diferentes tipos de vacunas candidatas, y más investigación sobre la respuesta inmune específica y la producción de anticuerpos provocados por diferentes tipos de vacunas.