Gráficamente abstracto. Crédito: Revista de investigación clínica (2022). DOI: 10.1172/JCI153470
KRAS es uno de los oncogenes activados con mayor frecuencia en los cánceres humanos. Si bien el papel de la mutación de KRAS en la tumorigénesis y el mantenimiento del tumor se ha estudiado ampliamente, la relación entre KRAS y el microambiente inmunitario del tumor no se comprende por completo. En este estudio, los investigadores identificaron un papel novedoso de KRAS en la conducción de la evasión tumoral de la vigilancia inmunológica innata.
En muestras de pacientes con adenocarcinoma de pulmón y modelos genéticos de ratón de cáncer de pulmón impulsados por Kras, el KRAS mutante activa la expresión de CD47, una señal antifagocítica en las células cancerosas, lo que conduce a una disminución de la fagocitosis de las células cancerosas por parte de los macrófagos. Mecánicamente, el mutante KRAS activa la señalización de PI3K-STAT3, que restringe la expresión de miR-34a y alivia la represión postranscripcional de miR-34a en CD47.
En tres cohortes independientes de pacientes con cáncer de pulmón, los investigadores demostraron que el estado de mutación de KRAS se correlaciona positivamente con la expresión de CD47.
Desde el punto de vista terapéutico, la interrupción del eje de señalización de KRAS-CD47 con siRNA de KRAS, el inhibidor de KRAS(G12C) AMG 510 o miR-34a suprime la expresión de CD47, mejora la capacidad fagocítica de los macrófagos y restaura la vigilancia inmunitaria innata. En general, este estudio revela un vínculo mecánico directo entre KRAS activo y la evasión inmunitaria innata e identifica a CD47 como un efector principal subyacente al microambiente tumoral inmunosupresor mediado por KRAS.
El mérito científico de este estudio radica en los siguientes aspectos:
- Identifica un papel previamente insospechado de KRAS para evadir la vigilancia inmunológica innata. Los hallazgos de este estudio, que se complementan con hallazgos previos sobre el papel de KRAS en la respuesta inmunitaria adaptativa, indican que el KRAS mutante se encuentra en el centro de la evasión inmunitaria tumoral. Por lo tanto, la inhibición de la señalización de KRAS puede hacer que las células cancerosas sean más susceptibles al ataque inmunitario tanto de las células T (inmunidad adaptativa) como de los macrófagos (inmunidad innata), lo que podría contribuir al efecto antitumoral general de los inhibidores de KRAS in vivo.
- Establece una correlación positiva entre el estado de mutación de KRAS y la expresión de CD47 en pacientes con adenocarcinoma de pulmón. Los anticuerpos anti-CD47 han entrado recientemente en ensayos clínicos de fase III, pero todavía faltan biomarcadores predictivos de la respuesta terapéutica. El estado de mutación de KRAS puede servir como biomarcador para la selección de pacientes para mejorar la eficacia de la inmunoterapia anti-CD47.
- Proporciona evidencia preclínica inicial que respalda la terapia combinada con inhibidores de KRAS y anticuerpos anti-CD47. Los ensayos clínicos que combinan los inhibidores de KRAS(G12C) AMG510/MRTX849 y los inhibidores de PD1/PD-L1 ya están en marcha. Es muy probable que la combinación de inhibidores de KRAS y anticuerpos anti-CD47 pueda brindar beneficios sinérgicos a los pacientes con cánceres provocados por KRAS.
El artículo está publicado en el Revista de investigación clínica.
Más información:
Huanhuan Hu et al, La señalización oncogénica de KRAS impulsa la evasión de la vigilancia inmunológica innata en el adenocarcinoma de pulmón mediante la activación de CD47, Revista de investigación clínica (2022). DOI: 10.1172/JCI153470
Proporcionado por la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Nanjing
Citación: La mutación KRAS demostró promover la evasión tumoral de la vigilancia inmunitaria innata en el cáncer de pulmón (20 de enero de 2023) consultado el 21 de enero de 2023 en https://medicalxpress.com/news/2023-01-kras-mutation-shown-tumor-evasion. html
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