Los bloqueos de puntos de control inmunológico, o ICB, han revolucionado el tratamiento de varios cánceres avanzados. Sin embargo, su eficacia se ha estancado debido a la resistencia terapéutica que hace que los linfocitos infiltrantes de tumores, o TIL, sean ineficaces. Por lo tanto, encontrar formas de desarmar esa resistencia y rejuvenecer los TIL anticancerígenos, para que puedan matar las células tumorales, es un objetivo importante para los médicos oncológicos. Sin embargo, cualquier posible intervención debe realizarse en condiciones inusuales: el microambiente del cáncer casi desprovisto de oxígeno debido al rápido crecimiento de un tumor y al deficiente suministro de oxígeno por parte de la vasculatura anormal del tumor.
En un estudio publicado en Comunicaciones de la naturalezaLewis Zhichang Shi, MD, Ph.D., y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham muestran, por primera vez, cómo HIF1α en las células T es clave para la inducción de interferón gamma, o IFN-γ, en ese ambiente hipóxico. Se sabe que la citoquina IFN-γ es esencial para inducir la capacidad de las células T para matar tumores. Además, se sabe de manera similar que se requiere un metabolismo alternativo llamado glucólisis, que es capaz de producir energía en las células humanas cuando no hay oxígeno presente, para la inducción de IFN-γ en las células T.
«Curiosamente, bajo niveles normales de oxígeno en el cuerpo, llamado normoxia, la inducción de IFN-g y la glucólisis en las células T no están mediadas por HIF1α, un regulador primario de la glucólisis, sino por su ampliamente considerado objetivo LDHa, como se informó en un estudio inicial. por otro grupo», afirmó Shi, profesor del Departamento de Oncología Radioterápica de la UAB. «Sin embargo, en condiciones de hipoxia se desconoce si HIF1α regula la inducción de IFN-γ y la glucólisis en las células T y cómo lo hace».
Los investigadores de la UAB descubrieron que la glucólisis de HIF1α es indispensable para la inducción de IFN-γ en células T hipóxicas. HIF1α es una subunidad de HIF, o factor inducible por hipoxia, que se sabe que desempeña un papel crucial en la orquestación de las respuestas celulares a la hipoxia.
Shi y sus colegas demostraron este papel clave de HIF1α en la hipoxia combinando modelos genéticos de ratones y análisis del flujo metabólico utilizando 13Ensayos de rastreo de glucosa marcados con C y un analizador Seahorse, así como enfoques farmacológicos.
Tanto en células T humanas como de ratón que se activaron bajo hipoxia, encontraron que la eliminación de HIF1α de las células T impidió el cambio de reprogramación metabólica del metabolismo catabólico al metabolismo anabólico, del cual la glucólisis anaeróbica es un componente importante; la eliminación también suprimió la inducción de IFN-γ. Además, la inhibición farmacológica de la glucólisis de las células T en condiciones de hipoxia impidió la inducción de IFN-γ. Por el contrario, la estabilización de HIF1α al eliminar un regulador negativo de HIF1α aumentó el IFN-γ en condiciones hipóxicas.
En cuanto a la defensa contra el cáncer, los investigadores descubrieron que las células T hipóxicas a las que se les había eliminado HIF1α eran menos capaces de destruir las células tumorales in vitro. In vivo, los ratones portadores de tumores a los que se les había eliminado HIF1α en las células T no respondieron a la terapia con ICB.
Luego, los investigadores mostraron una manera de superar esa resistencia a la terapia con ICB. La elucidación de la función mecanística de la deleción de HIF1α mostró que la pérdida de HIF1α disminuía en gran medida la actividad glucolítica en las células T hipóxicas, lo que resultaba en una reducción de la acetil-CoA intracelular y una muerte celular atenuada inducida por la activación, o AICD. Restauración de acetil-CoA intracelular complementando los medios de crecimiento con AICD reactivado con acetato y rescatando la producción de IFN-γ para células T hipóxicas con deleción de Hif1α.
Luego, Shi y sus colegas demostraron, en ratones vivos, que la suplementación con acetato era una estrategia eficaz para evitar la resistencia al ICB en ratones con tumores con deleción específica de HIF1α en las células T. Cuando los ratones con tumores con deleción de Hif1α recibieron suplementos de acetato seguidos de una terapia combinada con ICB, los ratones tuvieron una mejora significativa en la terapia con ICB, como se vio por una potente supresión del crecimiento tumoral y una gran reducción del peso de los tumores.
«Los TIL y las células tumorales utilizan las mismas vías metabólicas para su crecimiento y función, y conviven en microambientes tumorales metabólicamente severos caracterizados por la hipoxia y la mala nutrición, lo que los coloca en un feroz tira y afloja metabólico», dijo Shi. «Cómo inclinar esta batalla metabólica para favorecer a los TIL sería clave, y demostramos que la suplementación con acetato restauró la producción de IFN-γ en los TIL con deleción de Hif1α y superó la resistencia a ICB derivada de la pérdida de HIF1α en las células T».
«Nuestro estudio, junto con un informe inicial de otros, muestra de manera convincente que la función deteriorada de HIF1α en las células T es un importante mecanismo intrínseco de resistencia terapéutica a los ICB, como anti-CTLA-4 y anti-PD-1/L1. «, Dijo Shi.
Los coautores con Shi en el estudio, «La glucólisis regulada por HIF1α promueve la muerte celular inducida por activación y la inducción de IFN-γ en células T hipóxicas», son Hongxing Shen, Oluwagbemiga A. Ojo, Haitao Ding, Chuan Xing, Abdelrahman Yassin, Vivian Y. Shi, Zach Lewis, Ewa Podgorska y James A. Bonner, Departamento de Oncología Radioterápica de la UAB; Logan J. Mullen, Universidad de Alaska Fairbanks, Fairbanks, Alaska; M. Iqbal Hossain y Shaida A. Andrabi, Departamento de Farmacología y Toxicología de la UAB; y Maciek R. Antoniewicz, Universidad de Michigan, Ann Arbor, Michigan.
El apoyo vino de la UAB; el Centro Oncológico Integral O’Neal de la UAB; Subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud CA230475-01A1, CA25972101A1 y CA279849-01A1; V Premio Becario Fundación V2018-023; Subvención ME210108 para programas de investigación médica dirigidos por el Departamento de Defensa y el Congreso; y la subvención CLIP CRI4342 del Instituto de Investigación del Cáncer.
En la UAB, Oncología Radioterápica y Farmacología y Toxicología hay departamentos de la Facultad de Medicina Marnix E. Heersink. Shi es científica en el Centro Oncológico Integral O’Neal y ocupa la cátedra Koikos-Petelos-Jones-Bragg ROAR para la investigación del cáncer.
