Se descubrió que las inyecciones mensuales de fitusiran reducen las hemorragias en pacientes con hemofilia A y B

Las inyecciones profilácticas mensuales de fitusirán son efectivas para reducir las hemorragias en pacientes con hemofilia A o B, según ensayos controlados aleatorios publicados simultáneamente en La lanceta y La hematología de Lancet diarios

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario de por vida, que afecta principalmente a los hombres y hace que los pacientes con hemofilia A o B pierdan parcial o completamente diferentes factores de coagulación, proteínas naturales que ayudan a formar coágulos sanguíneos para detener el sangrado (VIII y IX, respectivamente). Las personas con hemofilia A y B sangran espontáneamente en las articulaciones o los músculos y pueden tardar mucho más en dejar de sangrar después de una lesión. El tratamiento profiláctico tiene como objetivo reducir el sangrado espontáneo mediante la administración regular de fármacos que mejoran la hemostasia.

Las terapias de ARN de interferencia pequeño (ARNip) son un nuevo tipo de tratamiento que funciona al interferir con la producción de proteínas específicas. Fitusiran es el primer siRNA desarrollado para la hemofilia y se dirige a la antitrombina (una proteína que reduce la coagulación de la sangre) para aumentar la capacidad de coagulación. Su novedosa forma de detener las hemorragias significa que es el primer tratamiento profiláctico que funciona tanto para pacientes con hemofilia A como B con o sin inhibidores. Sin embargo, aún no está aprobado para su uso fuera de los ensayos clínicos.

Los pacientes con hemofilia que reciben el factor de coagulación de reemplazo que les falta pueden desarrollar una reacción inmunitaria contra este tratamiento. Esta reacción inmunitaria desencadena el desarrollo de inhibidores que hacen ineficaz la terapia sustitutiva y crea la necesidad de tratamientos alternativos que puedan evitar esta reacción inmunitaria.

Los autores señalan que los grupos de comparación en ambos estudios recibieron tratamiento a demanda en lugar de tratamiento profiláctico. En el momento en que comenzó el ensayo, no existía un tratamiento profiláctico eficaz para los pacientes con inhibidores. También para los pacientes sin inhibidores, la comparación con el tratamiento a demanda fue la norma para un agente en investigación. Sin embargo, esto significa que es difícil comparar los datos de eficacia de este ensayo con otros tratamientos profilácticos para la hemofilia A o B que se usan actualmente.

Autor principal de La lanceta estudio, el profesor Guy Young, del Hospital Infantil de Los Ángeles y profesor de la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California, EE. UU., dice: «Nuestro estudio analiza la eficacia de la primera terapia de ARNip utilizada para tratar la hemofilia con inhibidores. Los datos son alentadores y sugiere que puede ser el primer tratamiento profiláctico, lo que significa que puede administrarse para prevenir hemorragias en lugar de tratarlas después de que ya hayan ocurrido, que funcione para pacientes con hemofilia A y B con inhibidores. Las opciones de tratamiento de los pacientes con hemofilia B actualmente son limitadas. a los tratamientos a pedido, que tratan las hemorragias después de que hayan ocurrido».

Estudio publicado en La lanceta investigando el uso de fitusirán con inhibidores

Este ensayo controlado aleatorio de fase 3 se realizó en 26 hospitales en 12 países. Se incluyeron 56 pacientes varones de 12 años o más con hemofilia A o B severa con inhibidores. Dos tercios de los pacientes (38) recibieron una dosis mensual de 80 mg de fitusiran, que se administró mediante inyecciones subcutáneas. Mientras tanto, un tercio de los pacientes (19) recibieron tratamiento de derivación a pedido. El criterio principal de valoración fue la tasa de hemorragia anualizada, que mide el número de hemorragias por año de un paciente que requiere tratamiento. También se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad.

La mediana de la tasa de hemorragia anual observada para los pacientes del grupo de fitusirán fue de 0, en comparación con 16,8 en el grupo de comparación que recibió un agente de derivación a demanda.

Entre los pacientes que recibieron profilaxis con fitusirán con inhibidores, 25 de 38 (66 %) participantes no tuvieron hemorragias después de nueve meses, en comparación con 1 de 19 (5 %) en el grupo de comparación que recibió un agente de derivación a pedido.

Entre los participantes con inhibidores que recibieron fitusiran, 13 (32 %) participantes habían aumentado la alanina aminotransferasa (una enzima liberada en la sangre cuando el hígado está dañado). La coagulación sanguínea sospechada o confirmada se informó en dos (5%) participantes. No se reportaron muertes.

Al comentar sobre los resultados de seguridad, el profesor Young continúa: «Los resultados de seguridad en nuestro ensayo son consistentes con los datos previos sobre fitusiran y necesitan un seguimiento adicional. Dos participantes que recibieron fitusiran experimentaron coágulos sanguíneos, lo cual es un riesgo para los tratamientos que buscan reequilibrar la hemostasia (el mecanismo que detiene el sangrado). El efecto adverso más común fue el aumento de la alanina aminotransferasa, que se observa con muchos medicamentos e indica inflamación del hígado. Es importante destacar que la mayoría de estas elevaciones fueron temporales y no resultaron en la suspensión de fitusiran. En este contexto, sugiere que fitusirán no resultó en ningún daño hepático a largo plazo, pero este efecto adverso necesita una evaluación continua en este y otros ensayos de fitusirán Los reguladores deberán evaluar los beneficios y riesgos del medicamento al decidir si aprobar su uso y para qué pacientes es adecuado».

Estudio publicado en La hematología de Lancet investigando el uso de fitusiran sin inhibidores

También como parte del ensayo ATLAS, este ensayo controlado aleatorizado de fase 3 se llevó a cabo en 45 hospitales de 17 países. Incluyó a 120 pacientes varones de 12 años o más con hemofilia A o B grave. A dos tercios de los pacientes (79) se les administró una dosis mensual de 80 mg de fitusirán, que se inyectó debajo de la piel. Mientras tanto, un tercio de los pacientes (40) recibieron terapia de reemplazo de concentrado de factor de coagulación a pedido. El punto final primario fue ABR. También se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad.

La tasa de hemorragia anualizada observada para los pacientes del grupo de fitusiran fue 0, en comparación con 21,8 en el grupo de comparación que recibió un agente de derivación a demanda.

Entre los pacientes sin inhibidores que recibieron inyecciones mensuales de fitusiran, 40 de 80 (51 %) de los participantes no experimentaron hemorragias que requirieron tratamiento, en comparación con 2 de 40 (5 %) en el grupo de comparación que recibió un agente de derivación a demanda.

Entre los pacientes que recibieron fitusiran, se encontró que 28 (23%) tenían alanina aminotransferasa elevada. No hubo casos de coágulos de sangre o muerte.

Autor principal en La hematología de Lancet estudio, el profesor Alok Srivastava, Christian Medical College, Vellore, India, dice: «Nuestro estudio analiza el uso de fitusiran en pacientes con hemofilia A o B sin inhibidores y complementa los hallazgos del estudio que analiza fitusiran con inhibidores, y también encuentra que es muy eficaz para prevenir hemorragias. Fitusiran se administra mediante inyecciones debajo de la piel, que se pueden tomar fácilmente en casa. Al administrar este medicamento solo una vez al mes o incluso con menos frecuencia, se reduce notablemente la carga del tratamiento. Esto significa que los pacientes con hemofilia podrían manejar su condición con menos viajes al hospital, lo que puede causar preocupación y perturbar la vida diaria. Esto conduciría a una mejor calidad de vida, como se documenta en el estudio».

Los autores señalan algunas limitaciones adicionales que se aplican a ambos estudios. Los pacientes fueron seguidos durante nueve meses, por lo que se necesitan más estudios para confirmar la eficacia a más largo plazo. Además, los pacientes de los ensayos eran aquellos con hemofilia grave, por lo que los resultados pueden ser diferentes en pacientes con casos más leves de la afección.

Escribir en un comentario vinculado publicado en La lancetala profesora Flora Peyvandi, Università degli Studi di Milano, dice: «Fitusiran podría ser la primera opción profiláctica para las personas con hemofilia B y tal vez un enfoque alternativo al emicizumab, la primera terapia subcutánea no sustitutiva aprobada en personas con hemofilia A. Porque Debido a la alta eficacia en la reducción de la tasa de hemorragia anualizada, la fácil vía de administración y la baja frecuencia de infusión tanto de emicizumab como de fitusiran, será un desafío elegir qué fármaco usar en personas con hemofilia A. Los beneficios y daños potenciales y las respuestas diferenciales de los nuevos productos de reequilibrio deben examinarse en estudios comparativos entre tratamientos similares disponibles.

«Además, la medida de resultado estándar[s], como la tasa de hemorragia anualizada, son subjetivas y podrían limitar la evaluación completa de la eficacia de los nuevos tratamientos; por lo tanto, los estudios comparativos también deben incluir medidas de resultado desde la perspectiva del médico y del paciente. Los datos clínicos disponibles sobre medicamentos que no son de reemplazo y de reequilibrio están cambiando el escenario terapéutico de la hemofilia, pero quedan varios desafíos clave, a pesar de los beneficios de reequilibrar la hemostasia, el riesgo potencial de trombosis, particularmente con el uso concomitante».