Se descubrió que la hormona tiroidea es un ingrediente faltante en las células hepáticas hechas en laboratorio

Las células madre son los bloques de construcción versátiles de los que finalmente desciende cada tipo de célula del cuerpo, desde las neuronas hasta las células de la piel y las células sanguíneas. Los investigadores también han descubierto cómo convertir las células madre en diferentes tipos de células en el laboratorio, lo que ha sido útil para estudiar la salud y la enfermedad en sus contextos celulares normales y podría usarse para generar células para trasplantes médicos. El miembro fundador del Instituto Whitehead, Rudolf Jaenisch, no solo usa estas células en su investigación, sino que ha pasado gran parte de su carrera descubriendo y mejorando los métodos para hacer modelos de laboratorio precisos a partir de células derivadas de células madre.

Un desafío en el que se está enfocando el laboratorio de Jaenisch es cómo eliminar las diferencias entre los tipos de células que se encuentran en el cuerpo y sus equivalentes derivados de células madre. En particular, descubrieron que las células derivadas de células madre a menudo son inmaduras, y se parecen más a las células que se encuentran en los fetos que en los adultos. Estas diferencias pueden hacer que las células sean modelos de investigación menos precisos y evitar que sean médicamente útiles como células de trasplante funcionales. Las células madre del cuerpo reciben cócteles complejos de señales moleculares a medida que se transforman en diferentes tipos de células. El desafío para los investigadores radica en descubrir cuáles de las muchas señales moleculares en el cuerpo son relevantes y luego obtener la receta exactamente correcta en sus recreaciones.

El investigador postdoctoral Haiting Ma en el laboratorio de Jaenisch decidió abordar este problema para los hepatocitos, el principal tipo de célula en el hígado. En trabajo publicado en Célula Célula Madre el 21 de abril, Jaenisch y Ma comparten sus hallazgos sobre por qué las células hepáticas derivadas de células madre se asemejan a las células hepáticas fetales y qué se necesita para que maduren, incluido un papel importante para una hormona tiroidea.

El hígado filtra todo lo que ingresa al cuerpo a través del sistema digestivo. Ayuda a almacenar y modificar nutrientes, descomponer toxinas y desechos de manera segura, procesar medicamentos y más. Todavía queda mucho por aprender sobre cómo funciona el hígado y qué falla en una serie de enfermedades asociadas al hígado, y los modelos precisos derivados de células madre ayudarán con esa investigación. Las células hepáticas también son necesarias para tratar la enfermedad hepática en etapa terminal, y si los investigadores pudieran producir en masa células hepáticas derivadas de células madre que funcionaran de manera segura en el hígado de un adulto, esto podría ayudar a satisfacer la demanda de transfusiones de células hepáticas.

Para este estudio, Jaenisch y Ma cultivaron células hepáticas a partir de células madre en dos configuraciones: un cultivo 2D típico, en el que las células se cultivaron en una placa, y un esferoide 3D, en el que luego se permitieron células que comenzaron en el cultivo normal. para convertirse en bolas tridimensionales de células. Los esferoides se pueden diseñar para imitar algunos aspectos del entorno natural de las células de formas que un cultivo 2D no puede. En cada caso, los investigadores expusieron las células a una mezcla de señales cuidadosamente cronometradas para impulsarlas a convertirse en células hepáticas. Luego, los investigadores analizaron las células de los cultivos 2D y 3D y las compararon con células hepáticas primarias, o células de un cuerpo, utilizando una variedad de técnicas para buscar diferencias relacionadas con el ADN y la expresión génica. Descubrieron que las células cultivadas en el sistema 3D estaban más cerca de las células del cuerpo adulto que las del sistema 2D.

«El cultivo 3D no solo contribuye a la maduración de las células hepáticas, sino que también se puede utilizar para aumentar la producción de células, lo que podría ser muy útil para las terapias celulares en el futuro», dice Ma.

Sin embargo, ambos conjuntos de células derivadas de laboratorio carecían de características importantes de las células hepáticas adultas. Los análisis apuntaron a un factor importante que faltaba en particular: en las células hepáticas adultas, un receptor hormonal llamado receptor beta de la hormona tiroidea (THRB, por sus siglas en inglés) se une a varios lugares en el ADN. THRB luego detecta la presencia o ausencia de hormonas tiroideas y regula una variedad de procesos de expresión génica en consecuencia. Sin embargo, los investigadores descubrieron que, si bien las células hepáticas derivadas de células madre producían la cantidad correcta de THRB, algo impedía que se uniera donde debería y realizara su función.

Normalmente, THRB tiene un compañero que lo ayuda a unirse al ADN, la hormona tiroidea T3. Cuando los investigadores agregaron T3 a sus cultivos 2D y 3D, esto condujo a una unión más típica de THRB, lo que a su vez hizo que las células, especialmente las células del cultivo 3D, se parecieran más a las células hepáticas adultas en varios aspectos. La unión mejorada de THRB aumentó la expresión de genes hepáticos clave, restableció la actividad de elementos reguladores en el ADN que modifican la expresión génica y redujo la expresión de un gen hepático fetal. Los investigadores también obtuvieron información sobre las moléculas con las que interactúa THRB y los mecanismos por los que afecta la maduración del hígado, dibujando una imagen más completa de sus funciones clave en las células hepáticas.

En conjunto, este trabajo condujo a una mejor receta para producir células hepáticas adultas a partir de células madre en el laboratorio, utilizando el cultivo de esferoides en 3D y agregando T3. Cuando las células desarrolladas con este enfoque se incorporaron en los hígados de los ratones, las células se integraron con éxito y el hígado mantuvo su función normal a largo plazo.

Las nuevas y mejoradas células hepáticas derivadas de células madre todavía no son una combinación perfecta para las células hepáticas adultas; los investigadores tienen ideas sobre qué características faltantes podrían abordar a continuación, pero la capacidad de las células actuales para integrarse perfectamente en el hígado, así como Los indicadores de los análisis de que serían buenos modelos para enfermedades asociadas al hígado sugieren que serán útiles en una variedad de proyectos.

«A medida que mejoramos la autenticidad de nuestros tipos de células derivadas de células madre, abrimos nuevas oportunidades para la investigación», dice Jaenisch. «Podemos construir modelos más precisos para estudiar enfermedades de alto impacto, como enfermedades hepáticas, diabetes e infecciones virales crónicas, y usando esos modelos podemos desarrollar estrategias para el tratamiento y la prevención».