Uno de los mayores desafíos que enfrentan los investigadores del cáncer es comprender por qué algunos pacientes no responden a los tratamientos. En algunos casos, los tumores exhiben lo que se conoce como resistencia a múltiples fármacos (MDR), lo que limita significativamente las opciones terapéuticas para los pacientes. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España han descubierto una de las causas de la MDR y una posible estrategia para combatirla. El trabajo, que se basa principalmente en líneas celulares y, por lo tanto, todavía está lejos de su uso clínico, se publica en EMBO Medicina Molecular.
Nuestros hallazgos «explican por qué muchas de las terapias disponibles no funcionan en determinados tumores, y al mismo tiempo identifican el punto débil de estos cánceres resistentes», explica Oscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO y autor principal del esta investigación. «Ahora sabemos que esta vulnerabilidad puede explotarse usando drogas que ya existen».
Como muestra el estudio, las mutaciones que inactivan la función de un gen particular, FBXW7, «reducen la sensibilidad a la gran mayoría de las terapias disponibles», escriben los autores, pero al mismo tiempo hacen que las células tumorales sean vulnerables a la acción de un tipo particular. de droga: las que activan la «respuesta integrada al estrés» (ISR).
Una mutación muy común en los cánceres humanos
«FBXW7 es uno de los 10 genes mutados con mayor frecuencia en los cánceres humanos» y está asociado con «una supervivencia deficiente en todos los cánceres humanos», agregan los autores.
El estudio comenzó utilizando la tecnología CRISPR en células madre de ratón para buscar mutaciones que generen resistencia a agentes antitumorales como el cisplatino, el rigosertib o la luz ultravioleta. Las mutaciones en el gen FBXW7 surgieron pronto, lo que sugiere que esta mutación podría conferir MDR. Análisis bioinformático de bases de datos como la Enciclopedia de líneas de células cancerosas (CCLE), con información sobre la respuesta de más de mil líneas celulares de cáncer humano a miles de compuestos, confirmó que las células mutantes FBXW7 son resistentes a la mayoría de los medicamentos disponibles en este conjunto de datos.
Independientemente de las mutaciones, análisis posteriores en el Portal de respuesta a la terapéutica del cáncer (CTRP) reveló que los niveles reducidos de expresión de FBXW7 también se asociaron con una peor respuesta a la quimioterapia. De hecho, los autores sugieren utilizar los niveles de FBXW7 como biomarcador para predecir la respuesta del paciente a los fármacos.
Sin FBXW7, las mitocondrias están estresadas
Habiendo establecido el vínculo entre la deficiencia de FBXW7 y la resistencia múltiple, los investigadores buscaron su causa. Lo encontraron en las mitocondrias, los orgánulos celulares involucrados en el metabolismo y la respiración celular.
Las células deficientes en FBXW7 mostraron un exceso de proteínas mitocondriales, que previamente se había encontrado asociado con la resistencia a los medicamentos. Sin embargo, un análisis detallado de estos orgánulos reveló además que las mitocondrias de estas células multirresistentes parecían estar bajo mucho estrés.
Un antibiótico eficaz contra las células tumorales
El descubrimiento de este estrés mitocondrial sería clave para identificar estrategias para superar la resistencia a los medicamentos en células con mutaciones FBXW7. Las mitocondrias son los restos de bacterias antiguas que se fusionaron con células eucariotas primitivas hace miles de millones de años; por lo tanto, si los antibióticos atacan a las bacterias, ¿podría un antibiótico matar una célula cancerosa demasiado rica en mitocondrias?
De hecho, en el pasado se identificaron propiedades antitumorales de ciertos antibióticos, pero se trataba de casos aislados y, por lo tanto, potencialmente atribuibles a mutaciones individuales desconocidas en los pacientes. Fernández-Capetillo y su grupo han demostrado que el antibiótico tigeciclina es tóxico para las células deficientes en FBXW7, lo que abre una nueva vía de investigación para abordar la multirresistencia.
Fármacos que actúan hiperactivando las respuestas al estrés
Pero probablemente aún más importante es el descubrimiento de por qué este antibiótico tiene propiedades antitumorales. Los autores del artículo recién publicado muestran que la tigeciclina mata las células al hiperactivar la respuesta integrada al estrés (ISR) y demuestran además que otros medicamentos capaces de activar la ISR también son tóxicos para las células con mutaciones FBXW7.
Cabe señalar que muchos de estos fármacos activadores de ISR son terapias oncológicas de uso clínico habitual en la actualidad, y que hasta ahora se suponía que funcionaban por otros mecanismos. Sin embargo, el presente estudio revela que parte de su eficacia antitumoral se debe a su efecto en la activación del ISR.
«Nuestro estudio, junto con otros trabajos recientes, indican que activar el ISR podría ser una forma de superar la resistencia a la quimioterapia. Sin embargo, queda mucho trabajo por hacer. ¿Qué fármacos activan mejor y con más fuerza el ISR? ¿Qué pacientes se beneficiarían más de esto? intentar responder a estas preguntas es lo que pretendemos hacer en el futuro inmediato», dice Fernández-Capetillo.
El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación de España, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y la Fundación «La Caixa», entre otros.
