RXR, la proteína celular que mantiene las células madre sanguíneas jóvenes y en forma

El receptor de proteína celular retinoide X (RXR) es un factor clave en el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas, las células madre inmaduras que dan lugar a todos los linajes de células sanguíneas. RXR asegura que estas células permanezcan jóvenes y en forma, lo que reduce el riesgo de desarrollar síndromes mieloproliferativos a medida que el cuerpo envejece.

Recientemente, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) llevó a cabo un estudio en colaboración con investigadores del Cincinnati Children’s Hospital. Los resultados del estudio demuestran que la acción reguladora de RXR sobre las células madre hematopoyéticas es esencial para el mantenimiento de una producción equilibrada del espectro de tipos de células sanguíneas a lo largo de la vida.

Los hallazgos del estudio, publicados en la revista Sangrepodría tener implicaciones terapéuticas para afecciones que presentan una proliferación excesiva de células sanguíneas mieloides, como es el caso de algunas enfermedades de la sangre y del sistema cardiovascular.

RXR actúa como un sensor nutricional de lípidos y derivados de la vitamina A, alterando la expresión génica e influyendo en importantes funciones biológicas como la inmunidad, el metabolismo y la diferenciación celular. Las alteraciones en la expresión o activación de RXR están relacionadas con el desarrollo de enfermedades metabólicas e inflamatorias que afectan varias funciones corporales, incluido el sistema cardiovascular.

Las células sanguíneas tienen una vida útil corta, por lo que “deben reponerse continuamente a partir de un pequeño reservorio de células madre hematopoyéticas ubicadas en la médula ósea”, explica la Dra. Mercedes Ricote, líder del grupo de Señalización de Receptores Nucleares del CNIC. Sin embargo, la capacidad de replicación de las células madre hematopoyéticas es limitada y, por lo tanto, deben mantenerse en un estado latente y dividirse de manera muy controlada para garantizar que no se agoten prematuramente.

En el artículo publicado en Sangreel grupo del Dr. Ricote y el equipo dirigido por el Dr. José Cancelas en el Cincinnati Children’s Hospital demuestran que la eliminación de RXR de las células madre hematopoyéticas en ratones desencadena la expansión crónica de un subgrupo de células sesgadas hacia los megacariocitos (los progenitores de las plaquetas sanguíneas) y la linaje mieloide, lo que resulta en un déficit del linaje linfoide y el desarrollo del síndrome mieloproliferativo a medida que estos ratones envejecen.

La investigación, cuyos primeros autores son la Dra. Ma Piedad Menéndez-Gutiérrez y Jesús Porcuna (CNIC), demuestra que la producción excesiva de células mieloides inflamatorias en los ratones deficientes en RXR provoca la invasión por estas células de múltiples tejidos, especialmente del pulmón. , donde causan daños severos, lo que lleva a la muerte prematura de estos ratones.

La colaboración con el Dr. Sánchez-Cabo de la Unidad de Bioinformática del CNIC y el Dr. Salomonis (Cincinnati Children’s Hospital) permitió utilizar técnicas de secuenciación masiva de última generación y análisis exhaustivos de la estructura del ADN y la expresión génica en células madre hematopoyéticas.

“Gracias a este análisis pudimos demostrar que la deleción de RXR en ratones jóvenes provoca que el ADN de sus células madre hematopoyéticas adopte una conformación abierta y activa, lo que da como resultado la expresión de genes típicos de células viejas y la activación de genes regulados por el oncogén MYC, una proteína importante en el control de la división de células madre hematopoyéticas», comentó la Dra. Menéndez-Gutiérrez.

«También generamos ratones deficientes tanto para MYC como para RXR, lo que nos permite concluir que la activación de MYC es la causa directa de la hiperproliferación de células madre hematopoyéticas que carecen de RXR», concluyó.

Los investigadores destacan la posibilidad de modular la actividad de RXR en células madre hematopoyéticas mediante el uso de fármacos, algunos de ellos ya utilizados para tratar linfomas cutáneos.

Jesús Porcuna concluyó: «Nuestro estudio podría tener implicaciones terapéuticas para afecciones caracterizadas por una proliferación excesiva de células mieloides, como algunas enfermedades de la sangre y del sistema cardiovascular. Además, nuestros hallazgos sugieren que la modulación de RXR podría explotarse para expandir las células madre hematopoyéticas». con fines terapéuticos o regenerativos».

Proporcionado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (FSP)