Riesgo genético de esquizofrenia relacionado con un cráneo malformado

El trastorno cromosómico síndrome de deleción 22q11.2 (22q) se ha convertido en uno de los mayores riesgos de esquizofrenia. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital identificaron regiones malformadas del cerebelo en modelos de laboratorio y en pacientes con 22q y descubrieron que estas malformaciones fueron causadas por una formación inadecuada del cráneo. Además, los investigadores vincularon la malformación del cráneo con la pérdida de un gen: Tbx1.

La investigación muestra que los trastornos neurológicos pueden deberse a fuentes más allá del sistema nervioso, como el desarrollo inadecuado del cráneo. Los hallazgos fueron publicado hoy en Comunicaciones de la naturaleza.

La esquizofrenia se desarrolla en aproximadamente el 30% de las personas con 22q. Además, la gran región del genoma afectada en 22q se conserva en muchos animales, lo que hace que 22q sea ideal para estudiar las bases genéticas de la esquizofrenia en modelos de laboratorio. Esto proporcionó al autor correspondiente, Stanislav Zakharenko, MD, Ph.D., Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude, una plataforma de lanzamiento para estudiar el síndrome y explorar su vínculo con el desarrollo neurológico.

La eliminación de genes impide que se forme una bolsa en el cráneo

Trabajos anteriores de Zakharenko encontraron que la eliminación de solo un gen 22q, Dgcr8, interrumpe el flujo de información auditiva desde una región inferior del cerebro llamada tálamo hasta la corteza auditiva, donde se interpretan los sonidos. Esta región del cerebro también está asociada con alucinaciones auditivas, que son un síntoma característico de la esquizofrenia. Los investigadores denominaron a esta interrupción del flujo de información «alteración talamocortical».

«Aunque la alteración talamocortical ocurre en una etapa tardía del desarrollo, lo cual es consistente con la aparición de los síntomas de la esquizofrenia, permanece y no desaparece. Sin embargo, las alucinaciones son de naturaleza transitoria: van y vienen», dijo Zakharenko. «Parecía que este era sólo uno de los golpes que desencadenaron los síntomas. La pregunta es: ¿Cuál es el otro golpe?»

Los investigadores notaron una parte del cerebro, el cerebelo, malformada en modelos animales 22q, específicamente, los pequeños lóbulos del cerebelo llamados flóculo y paraflóculo. La mayoría de los trastornos del desarrollo neurológico surgen de defectos en genes que desempeñan un papel en el cerebro, pero el gen 22q que los investigadores vincularon con esta malformación, Tbx1, fue inesperado.

«Lo interesante de Tbx1 es que no se expresa muy bien en el cerebro, especialmente en el cerebro de adolescentes o adultos», dijo Zakharenko. «Más bien, se expresa en los tejidos circundantes, es decir, huesos, cartílagos y tejidos vasculares. Es muy poco probable que Tbx1 afecte directamente al cerebro».

En cambio, eliminar Tbx1 tiene un efecto indirecto pero significativo en el desarrollo del cerebro. La formación de hueso depende de que las células de osteoblastos inmaduros crezcan correctamente hasta convertirse en osteocitos maduros. La eliminación de Tbx1 interrumpió este ciclo, lo que resultó en una bolsa subdesarrollada en el cráneo que normalmente alberga el flóculo y el paraflóculo.

Para un síndrome neurológico, los hallazgos son sorprendentemente inusuales: sin una bolsa en el cráneo para que se desarrollen estas estructuras, parecen sustancialmente más pequeñas de lo normal. La reducción del flóculo y paraflóculo fue validada mediante estudios de resonancia magnética de decenas de pacientes con 22q y un grupo control comparativo.

Un cráneo deforme elimina los controles y equilibrios del cerebelo

El equipo de Zakharenko estudió el papel de los flóculos y paraflóculos en el cerebro para comprender mejor cómo su malformación podría influir en el comportamiento. «Descubrimos que los circuitos neuronales dentro del flóculo y paraflóculo no funcionan correctamente», explicó Zakharenko.

Las regiones también controlan un reflejo que asegura una visión estable durante los movimientos de la cabeza y es crucial para el reconocimiento facial. Los investigadores encontraron que este reflejo está alterado en 22q. Esto puede ser una pista valiosa para la investigación de la esquizofrenia porque los pacientes con esquizofrenia tienen un déficit en el reconocimiento facial.

El parafloculus también está conectado a la corteza auditiva. Sin embargo, los detalles de dicha conectividad no están claros. Zakharenko espera que investigaciones futuras revelen más claramente los vínculos entre 22q y la esquizofrenia. Más específicamente, espera que futuras investigaciones aclaren cómo el parafloculus afecta la función de la corteza auditiva y nos proporcionen el segundo golpe que conduce a las alucinaciones.

«En mi opinión, es como un trampolín. Esperamos seguir esta cadena de acontecimientos desde el cráneo malformado hasta los flóculos y paraflóculos subdesarrollados y la disfunción de la corteza auditiva», dijo Zakharenko. «Esto sería extraordinario porque todo empezó con un hueso».