Riesgo de cáncer heredado: casas de pantalla a gran escala en 380 variantes

Miles de cambios únicos en los nucleótidos que constituyen el genoma humano se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Pero hasta ahora, no está claro cuáles son directamente responsables del crecimiento celular no controlado que es el sello distintivo de la enfermedad y cuáles son simplemente coincidencias o jugadores menores.

Los investigadores de Stanford han llevado a cabo la primera pantalla a gran escala de estos cambios heredados, llamadas variantes de un solo nucleótido, y se realizan en menos de 400 que son esenciales para iniciar e impulsar el crecimiento del cáncer. Estas variantes controlan varias vías biológicas comunes, incluidas las que rigen si una célula puede reparar el daño a su ADN, cómo produce energía y cómo interactúa y se mueve a través de su microambiente.

Estos temas comunes insinúan nuevos objetivos terapéuticos destinados a prevenir el cáncer o detener su crecimiento, creen los investigadores. Comprender qué variantes contribuyen significativamente al riesgo de cáncer también puede mejorar la detección genética destinada a evaluar el riesgo de cáncer de por vida de una persona.

«Destilamos un gran compendio de información de millones de personas diagnosticadas con cualquiera de los 13 tipos de cáncer más comunes, que constituyen más del 90% de todas las malignas humanas», dijo Paul Khavari, Md, Ph.D., Presidente de Dermatología.

«Este enorme embudo de datos nos permitió identificar 380 variantes que controlan la expresión de uno o más genes asociados al cáncer. Ciertas variantes, si tiene la mala suerte de heredarlas de sus padres, puede aumentar su riesgo de desarrollar muchos tipos de cáncer de cáncer. «

Khavari, quien es el profesor de dermatología de Carl J. Herzog en la Facultad de Medicina, es el autor principal de la investigaciónque fue publicado en Genética de la naturaleza. La ex alumna graduada Laura Kellman, Ph.D., es la autora principal del estudio.

Los riesgos que heredamos

El estudio se centró en secuencias de ADN heredadas en la concepción, conocido como el genoma de la línea germinal de una persona, en lugar de en mutaciones que pueden acumularse durante la vida de una persona a medida que las células se dividen durante el desarrollo o para reparar lesiones.

Ejemplos de mutaciones asociadas al cáncer hereditarias bien conocidas son los genes BRCA1 y BRCA2 que confieren un riesgo significativamente mayor de cánceres de seno y ovario. Pero solo algunas de estas mutaciones de alto perfil se utilizan actualmente para predecir el riesgo de cáncer.

Las variantes que Kellman y Khavari identificaron no están en los llamados genes «codificantes», lo que codifica las instrucciones para hacer proteínas que hacen gran parte del trabajo del cuerpo. En cambio, están en regiones reguladoras que controlan si, cuándo y cuánto se expresan estos genes. A menudo, estas regiones reguladoras influyen en la expresión de genes cercanos; A veces influyen en genes distantes.

En 2020, Khavari lanzó un proyecto de investigación para desarrollar el atlas de las variantes reguladoras en la enfermedad para identificar variantes vinculadas al riesgo de desarrollar 42 enfermedades complejas comunes, incluidos los cánceres, desarrollar puntajes de riesgo individualizados para cada enfermedad para ayudar en la detección y prevención, y sugieren nuevas Estrategias de tratamiento.

Estudios anteriores, conocidos como estudios de asociación de todo el genoma, identificaron variantes que se encuentran con más frecuencia en personas con tipos específicos de cánceres que en sus compañeros sin cáncer, un tipo de métrica de culpa por asociación. Pero estos estudios, de los cuales han habido muchos, no han demostrado que las variaciones cambian la actividad de la región reguladora de manera que bombee o reduzcan la expresión de los genes que regulan; Tampoco identifican qué genes se ven afectados.

Kellman, Khavari y sus colegas adoptaron un enfoque diferente. Acumularon más de 4,000 variantes sospechosas identificadas por estudios de asociación de todo el genoma, o GWAS, en 13 tipos de cáncer y tacharon esas regiones reguladoras, junto con secuencias de control, a secuencias de ADN, cada una con un código de barras único.

Luego realizaron lo que se conoce como ensayos informadores masivamente paralelos para determinar qué variantes cambiaron la expresión de la secuencia etiquetada con barra en el tipo de célula relevante, las variantes de prueba asociadas con el cáncer de pulmón en las células pulmonares humanas, por ejemplo.

La obtención de miles de variantes potenciales a unos pocos cientos de regiones reguladoras funcionales permitió a los investigadores combinar información de las bases de datos preexistentes sobre el plegamiento de ADN, los perfiles de expresión génica específicos de los tejidos y otros identificar aproximadamente 1,100 genes objetivo que pueden desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. . Algunos son específicos para cierto tipo de cáncer, mientras que otros parecen aumentar el riesgo de varios tipos de cáncer.

«Muchos de estos genes tienen sentido en el contexto de lo que sabemos sobre el desarrollo del cáncer», dijo Khavari.

«Algunos están involucrados en las vías de muerte celular, y otras afectan la forma en que las células interactúan con el entorno extracelular, por ejemplo. Una de las vías más prominentes está involucrada en la función de las mitocondrias celulares: las fábricas de energía celular de la tina que apoyan el crecimiento y la división celular».

El papel del sistema inmune

Pero los investigadores también encontraron cosas que los sorprendieron.

«Una vía que realmente apareció incluye una serie de genes estrechamente asociados con la inflamación», dijo Khavari.

«Si bien se ha establecido una conexión entre la inflamación y el cáncer, no ha quedado claro qué estaba impulsando este proceso: las células cancerosas o el sistema inmune. Este hallazgo sugiere que puede haber conversaciones cruzadas entre las células y el sistema inmune que impulsa la inflamación crónica y aumenta Riesgo de cáncer «.

Finalmente, los investigadores utilizaron técnicas de edición de genes en células cancerosas cultivadas en laboratorio para mostrar que se requieren hasta la mitad de las variantes para apoyar el crecimiento continuo del cáncer. Esperan que los hallazgos del estudio sean un trampolín para los investigadores de todo el mundo que buscan comprender el riesgo de cáncer heredado y desarrollar nuevas terapias.

«Ahora tenemos un mapa cartográfico de primera generación de variantes funcionales de un solo nucleótido que determinan el riesgo de cáncer de por vida de una persona», dijo Khavari.

«Esperamos que esta información se incorpore a pruebas de detección genética cada vez más informativas que estarán disponibles durante la próxima década para ayudar a determinar quién es el mayor riesgo de muchos tipos de enfermedades genéticamente complejas, incluido el cáncer.

«Este enfoque general puede ayudar a proporcionar una evaluación de riesgos individualizada para enfermedades comunes para guiar las intervenciones, como los cambios en el estilo de vida, los preventivos farmacológicos y la detección de diagnóstico».