Resultados prometedores de la combinación de quimioinmunoterapia contra el cáncer de páncreas

Una combinación de quimioterapia con una inmunoterapia destinada a liberar la capacidad anticancerígena del sistema inmunitario resultó eficaz contra uno de los objetivos más difíciles en el tratamiento del cáncer, el cáncer de páncreas, en un ensayo clínico aleatorizado nacional dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, y patrocinado por el Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer.

Los resultados del ensayo pequeño pero prometedor se anunciaron hoy en una presentación en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2022 en Chicago, y se publicaron simultáneamente en Medicina natural.

Los investigadores encontraron que en 34 pacientes con cáncer de páncreas avanzado asignados al azar para recibir la inmunoterapia nivolumab con dos medicamentos de quimioterapia, nab-paclitaxel y gemcitabina, tenían una tasa de supervivencia de un año del 57,7 %, significativamente mayor que el promedio histórico del 35 % con quimioterapia. solo. Los hallazgos también incluyeron la identificación de biomarcadores del sistema inmunitario asociados con mejores resultados. Un segundo tratamiento de la inmunoterapia sotigalimab con quimioterapia también pareció más efectivo en un subgrupo de pacientes, identificado con un conjunto diferente de biomarcadores.

«Este estudio sugiere que la combinación de inmunoterapia y quimioterapia en pacientes con cáncer de páncreas avanzado es beneficiosa y puede haber formas de ajustar las opciones de tratamiento en función de la ‘salud inmunitaria’ del paciente», dijo Robert H. Vonderheide, MD, DPhil, el profesor del Centro de Cáncer John H. Glick Abramson y director del Centro de Cáncer Abramson en Penn. «Ahora esperamos evaluar estos biomarcadores potenciales en ensayos adicionales para ver si nos permitirán identificar de manera confiable a los pacientes que responderán mejor a esta y otras terapias combinadas. Los biomarcadores más prometedores se midieron mediante un análisis de sangre del sistema inmunitario, no la secuenciación genética, lo que abre la puerta a un nuevo enfoque en oncología de precisión».

La forma más común de cáncer de páncreas, conocida como adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, por sus siglas en inglés), generalmente se diagnostica solo después de que se ha vuelto avanzado o metastásico, y también es notoriamente agresivo y difícil de tratar de manera efectiva. Históricamente, solo alrededor del 10 por ciento de los pacientes que reciben un diagnóstico de PDAC sobreviven cinco años, y los pacientes recién diagnosticados con PDAC metastásico generalmente viven menos de un año, incluso con quimioterapia óptima.

Los regímenes de quimioterapia estándar pueden detener el crecimiento de los tumores PDAC, pero solo temporalmente. Las terapias inmunodirigidas más nuevas, como los anticuerpos de bloqueo de puntos de control, han sido sorprendentemente efectivas contra algunos otros tipos de cáncer, pero casi completamente ineficaces, cuando se usan solas, contra PDAC.

Sin embargo, ha surgido un rayo de esperanza de los experimentos preclínicos en modelos de PDAC en ratones y de un pequeño ensayo clínico inicial reportado por el equipo de Vonderheide el año pasado sugirió que la adición de quimioterapia puede interrumpir sustancialmente la resistencia de los tumores pancreáticos a la inmunoterapia, lo que hace que la combinación sea más efectiva que cualquier tipo de tratamiento por sí solo. En el nuevo estudio, probaron ese enfoque a mayor escala.

Asignaron al azar a un conjunto de más de 100 pacientes con PDAC metastásico para recibir quimioterapia estándar (gemcitabina/nab-paclitaxel) más uno de tres regímenes de inmunoterapia: un tratamiento con anticuerpos (nivolumab) dirigido al «interruptor de apagado» inmunitario PD-1, un tratamiento con anticuerpos (sotigalimab) que activa un «interruptor de encendido» inmunológico, CD40, y una combinación de los tratamientos anti-PD-1 y pro-CD40. El objetivo principal del estudio era ver si alguna de estas combinaciones podría mejorar la tasa de supervivencia durante un año para estos pacientes, en comparación con la tasa histórica de solo el 35 por ciento para los pacientes que reciben quimioterapia sola.

Los investigadores encontraron que los tres grupos tenían tasas de supervivencia de un año superiores al 35 por ciento: 57,7 por ciento para anti-PD-1 más quimioterapia, 48,1 por ciento para pro-CD40 más quimioterapia y 41,3 por ciento para inmunoterapia combinada más quimioterapia. Solo el primero de estos resultados fue estadísticamente significativo, aunque en un estudio con un número tan pequeño de pacientes solo las diferencias más llamativas superarán la barrera de la significación estadística.

Una parte clave del enfoque clínico de los cánceres difíciles como el PDAC es el descubrimiento de factores en el paciente que están vinculados a mejores resultados para un tratamiento determinado. Esto permite una mejor comprensión del cáncer y, en principio, permite a los médicos saber qué tratamiento administrar solo a los pacientes que probablemente se beneficiarán más. En este caso, los investigadores pudieron identificar factores, incluidos los niveles de ciertas células inmunitarias en el torrente sanguíneo previo al tratamiento, que predijeron una supervivencia más prolongada para los brazos anti-PD-1/quimio y pro-CD40.

Los pacientes que recibieron quimioterapia y ambos tipos de inmunoterapia no se beneficiaron más que la quimioterapia sola. Los investigadores sospechan que los resultados relativamente malos del régimen de dos inmunoterapias pueden deberse a una activación excesiva de las células T que llevó a las células a un estado de agotamiento.

El Instituto de Investigación del Cáncer, el Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer, Bristol Myers Squibb y Apexigen proporcionaron el financiamiento y/o las dosis de inmunoterapia. Los sitios clínicos participantes incluyeron el Centro de Cáncer Abramson de Penn, el Instituto de Cáncer Dana-Farber, MD Anderson, Memorial Sloan Kettering, la Universidad de Stanford, la Universidad de California en Los Ángeles y la Universidad de California en San Francisco.