Una nueva investigación con ratones, y un pequeño ensayo en humanos, plantea la posibilidad de tratamientos que podrían mejorar las dificultades de aprendizaje en personas con síndrome de Down. Aunque aún es preliminar, el trabajo puede representar un paso hacia una meta que ha eludido a los científicos durante décadas.
El síndrome de Down es la causa genética más común de discapacidad intelectual y afecta a uno de cada 600 bebés. Ocurre cuando una persona nace con una copia adicional del cromosoma 21, lo que en última instancia conduce a características físicas distintivas, un riesgo elevado de muchos problemas de salud y deficiencias intelectuales de leves a moderadas. Muchas personas con síndrome de Down prosperan, especialmente con acceso a terapia, educación y atención médica. Sin embargo, los investigadores han buscado medicamentos que puedan disminuir las diferencias de aprendizaje y comunicación y ayudar a más personas con síndrome de Down a vivir por su cuenta. Aunque muchos medicamentos se han mostrado prometedores en ratones, ninguno de los candidatos ha mejorado la cognición en ensayos con humanos.
En el nuevo estudio, los investigadores observaron una proteína llamada hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Conocido durante mucho tiempo como un regulador maestro de la reproducción y ampliamente utilizado en tratamientos de fertilidad, se ha descubierto más recientemente que la hormona desempeña un papel importante en el desarrollo del cerebro. Si las neuronas que secretan GnRH no se desarrollan adecuadamente, pueden causar infertilidad e interferir con el sentido del olfato, los cuales pueden afectar a las personas con síndrome de Down. La GnRH también influye en el desarrollo del lenguaje y otras habilidades cognitivas en bebés y niños pequeños, y es fundamental para la formación de conexiones cerebrales durante la adolescencia.
Vincent Prevot, neuroendocrinólogo de la Universidad de Lille, se preguntó si los niveles bajos de GnRH durante el desarrollo temprano podrían desempeñar un papel similar en el síndrome de Down. Para averiguarlo, él y su equipo realizaron una serie de experimentos con ratones que habían sido modificados genéticamente para producir un cromosoma adicional similar al del síndrome de Down. Examinaron la memoria y el sentido del olfato de los roedores a medida que envejecían y descubrieron que ambos empeoraban después de la pubertad. Los ratones también tenían anormalidades en sus neuronas secretoras de GnRH, causadas por la regulación interrumpida de genes ubicados en el cromosoma 21, encontró el equipo. Muchas células «estaban vacías» de GnRH cuando los roedores eran adultos jóvenes, dice Prevot.
El equipo pudo restaurar la producción de GnRH en las células utilizando microARN, hebras de ARN que actúan como interruptores para la expresión génica, y revertir los déficits de memoria y olor de los roedores. Cuando administraron Lutrelef, un fármaco comúnmente utilizado para reemplazar la GnRH en las personas, la capacidad de los ratones con síndrome de Down para recordar diferentes objetos y distinguir entre olores coincidió con la de los ratones sanos después de 2 semanas de tratamiento, informa el equipo hoy en Ciencias.
“En este punto, estaba muy emocionada y pensé que deberíamos probar el salto a los humanos”, dice Nelly Pitteloud, neuroendocrinóloga del Hospital Universitario de Lausana. Ella y Prevot se unieron para un pequeño estudio piloto en siete hombres con síndrome de Down, todos entre 20 y 50 años. Los participantes y sus tutores legales dieron su consentimiento para el estudio, que implicó recibir Lutrelef a través de una pequeña aguja y una bomba adherida a la parte superior de sus brazos. La bomba entregó un pulso de la droga cada 2 horas, imitando el patrón de liberación natural de la hormona en el cuerpo.
Después de 6 meses, los hombres mostraron una mejora del 10% al 30% en la Evaluación Cognitiva de Montreal, una medida estándar de discapacidad intelectual. La prueba desafía la memoria espacial y verbal con tareas como dibujar un cubo en 3D o recordar una cadena corta de palabras.
Discusiones de tratamiento puede provocar sentimientos encontrados Sin embargo, en la comunidad con síndrome de Down, especialmente cuando se enmarca como una enfermedad que necesita ser «curada», dice Cathleen Small, directora de servicios familiares y extensión médica para la organización sin fines de lucro Down Syndrome Connection y madre de un niño con síndrome de Down. Pero Small dice que agradecería un tratamiento que podría facilitarle la vida a su hijo de 10 años. No es probable que mejorar la memoria o las habilidades de comunicación de alguien cambie su personalidad, dice, solo mejora su calidad de vida. “Donde se vuelve problemático es cuando la gente habla de eliminar el síndrome de Down por completo”, dice ella. Pruebas prenatales para el síndrome de Down ha provocado una fuerte caída en el número de niños que nacen con la afección en muchos países, incluido Estados Unidos.
Alberto Costa, neurocientífico de la Universidad Case Western Reserve, cree que algunos padres dudan acerca de los tratamientos para la discapacidad intelectual porque todavía no hay evidencia de que alguno de ellos funcione. Costa, cuya hija de 27 años tiene síndrome de Down, todavía está luchando por entender por qué fracasó el gran ensayo clínico de su propio grupo sobre el fármaco memantina para el Alzheimer en personas con síndrome de Down, un golpe aplastante después de más de una década de datos preclínicos prometedores. Él dice que los nuevos hallazgos de GnRH, aunque preliminares, son una contribución importante porque abren una nueva vía de investigación en un campo que «necesita urgentemente nuevas ideas».
Al mismo tiempo, los altos niveles de algunas hormonas como la GnRH también podrían aumentar el riesgo de cáncer, advierte Brian Skotko, del Hospital General de Massachusetts, lo que podría ser especialmente peligroso en las personas con síndrome de Down, que ya tienen un mayor riesgo de leucemia.
Pitteloud y Prevot ahora están reclutando a 32 hombres y mujeres con síndrome de Down para un ensayo controlado con placebo con Lutrelef. Aunque las mejoras en las puntuaciones cognitivas en su prueba preliminar fueron pequeñas, Pitteloud dice que los padres informaron haber visto diferencias significativas; por ejemplo, algunos descubrieron que era más fácil hablar con sus hijos por teléfono. Otros notaron mejoras en la capacidad de atención y la memoria que podrían ayudar con las tareas cotidianas, como navegar por una ciudad, dice Pitteloud. “El verdadero objetivo es ver mejoras en la vida cotidiana”.
