Restaurar el control de una región particular del cerebro puede ayudar a prevenir el regreso al uso de opioides

Un equipo de neurocientíficos de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) ha identificado cambios en la actividad de las células cerebrales conocidas como neuronas piramidales, que contribuyen a la búsqueda de drogas en un modelo preclínico de trastorno por uso de opioides. Después de que se detuvo el acceso a la heroína, estas neuronas se volvieron más excitables. La actividad de estas neuronas se restauró a la normalidad mediante el bloqueo de la enzima proteína quinasa A (PKA). La inhibición de esta enzima también redujo el comportamiento de búsqueda de opioides. Jacqueline McGinty, Ph.D., profesora de neurociencia, y Saurabh Kokane, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de McGinty, publicaron recientemente los hallazgos de su equipo en el Revista de neurociencia.

El riesgo de sobredosis de opioides puede aumentar al volver a buscar y consumir drogas, o recaer, después de un período de abstinencia o de no usar la droga.

«La prevención del retorno al consumo es la clave en el desarrollo exitoso de tratamientos efectivos para los trastornos por uso de sustancias», dijo Kokane.

«Después de décadas de investigación sobre el trastorno por uso de opioides, existen tres medicamentos aprobados por la FDA, pero solo reducen la gravedad de los síntomas de desintoxicación y no impiden volver a usarlos. Por lo tanto, definitivamente hay una necesidad de más opciones de tratamiento», dijo. . «Actualmente, carecemos de una comprensión integral de los efectos de los opioides, como la heroína, en las neuronas que impulsan el regreso al uso. Una mejor comprensión de estos cambios puede conducir a opciones de tratamiento adicionales».

El Laboratorio McGinty en MUSC identificó tipos específicos de neuronas piramidales que contribuyen a la recaída. Descubrieron que estas neuronas en una región específica del cerebro, la corteza prefrontal prelímbica, experimentan cambios moleculares y funcionales durante la abstinencia de heroína, un opioide de uso común, que interrumpe su función. La corteza prelímbica es una de las áreas del cerebro involucradas en la toma de decisiones y el control del comportamiento. Los opioides pueden alterar la función normal en esta parte del cerebro, y en alguien con un trastorno por consumo de opioides, esta interferencia puede conducir a la búsqueda compulsiva de drogas.

Es importante destacar que, en este estudio preclínico, los investigadores muestran que la restauración de la función normal de estas neuronas mediante la inhibición de una enzima clave durante la abstinencia de heroína puede prevenir la búsqueda de drogas en un modelo de roedor.

Comprender la recaída

Los trastornos por uso de sustancias son afecciones crónicas y tratables de las que las personas pueden recuperarse. Estos trastornos se definen en parte por el uso continuado de sustancias, a pesar de las consecuencias negativas, así como por períodos de abstinencia seguidos de un retorno al consumo o una recaída.

Un tipo, la recaída inducida por una señal, puede ocurrir cuando alguien con un trastorno por uso de sustancias encuentra una «señal» o «desencadenante» que puede llevar a esa persona a desear el uso de una droga. Por ejemplo, alguien con un trastorno por consumo de alcohol puede desear una bebida cuando escucha el descorche de un champán, o una persona con un trastorno por consumo de opiáceos puede desear heroína si ve consumo de drogas en la televisión.

«Estas ansias abrumadoras pueden hacer que las personas con trastornos por consumo de opioides vuelvan a consumir, incluso si no quieren», dijo Kokane.

«Los desafíos con el uso compulsivo de drogas son la pérdida de la capacidad de decidir entre diferentes opciones de comportamiento y la falta de resistencia a los estímulos ambientales que te recuerdan a tomar un opioide como la heroína», dijo McGinty.

Perdiendo el control

Los cambios en varias regiones del cerebro son responsables de la recaída inducida por señales y dificultan que una persona con trastorno por uso de sustancias controle los antojos de drogas. En este estudio, Kokane y McGinty Lab se centraron en dos de estas regiones: el núcleo accumbens y la corteza prelímbica.

«El núcleo accumbens es un área del cerebro que recibe información de la corteza prelímbica y de las vías de liberación de dopamina que provocan el deseo de volver a tomar la sustancia asociada con todas las drogas adictivas, incluidos los opioides», explicó Kokane. Durante la abstinencia, el funcionamiento anómalo de estas vías es un factor importante que contribuye a la recaída inducida por señales.

Generalmente, la corteza prelímbica y otras regiones corticales son responsables de decidir si actuar sobre un sentimiento o deseo. A través de sus conexiones con el núcleo accumbens, la corteza prelímbica nos motiva a dejar de actuar o nos empuja a actuar, dijo Kokane.

Los cambios únicos en la función de estas regiones del cerebro causados ​​por los opioides hacen que sea mucho más difícil detener el uso de opioides.

«Los cambios en el cerebro de alguien que se está recuperando de un trastorno por uso de sustancias impulsan un regreso al consumo cuando las señales ambientales de las drogas se vuelven abrumadoras, pero los tipos exactos de cambios que ocurren no se han estudiado completamente», dijo McGinty.

Usando un modelo de roedor, el equipo de MUSC descubrió que las neuronas que conectan la corteza prelímbica con el núcleo accumbens aumentan su actividad durante los períodos de abstinencia de heroína. En lugar de frenar, el aumento de la actividad de estas neuronas puede ayudar al núcleo accumbens a impulsar la recaída.

El consumo de drogas puede entonces continuar sin control, a menudo a pesar de las consecuencias sociales y psicológicas negativas.

Restaurando el control

Kokane y McGinty creen que restaurar la actividad normal en las neuronas de la corteza prelímbica puede prevenir la recaída inducida por señales, pero se necesita más investigación.

«Necesitamos comprender con más detalle los cambios que ocurren en las neuronas durante la abstinencia de la heroína y determinar cómo conducen a la recaída», dijo Kokane.

El estudio MUSC también encontró que una enzima, PKA, es más activa durante la abstinencia de heroína. En la corteza prelímbica, donde la abstinencia aumentaba la actividad neuronal, los investigadores encontraron que el bloqueo local de la PKA devolvía la actividad neuronal a niveles normales.

Este hallazgo condujo a una nueva idea para los investigadores de MUSC: tal vez la inhibición de la PKA podría restaurar el control.

«Cuando infundimos el inhibidor de PKA en la corteza prelímbica durante la abstinencia de heroína, vimos una disminución en la recaída inducida por señales», dijo Kokane.

Al bloquear la PKA, los investigadores han descubierto una forma de restaurar el control de la corteza prelímbica durante la abstinencia de opioides en un modelo de roedor. Es importante destacar que el restablecimiento del control dentro del cerebro también condujo a un mejor control del comportamiento porque se redujo la búsqueda de heroína.

«Nuestros hallazgos proporcionan un nuevo objetivo molecular para el desarrollo de futuras farmacoterapias», dijo Kokane. «Estamos en una etapa muy temprana de esta investigación, pero tiene potencial. Nuestros hallazgos sugieren que la investigación debe orientarse hacia el desarrollo de farmacoterapias que se dirijan específicamente a los cambios funcionales que se desarrollan durante la abstinencia de heroína en tipos particulares de neuronas, como las que identificamos en el corteza prelímbica».

Hasta entonces, el equipo está entusiasmado por continuar con su investigación preclínica para arrojar luz sobre el control prelímbico sobre la búsqueda y recaída de opioides y descubrir objetivos adicionales.

«Es importante darse cuenta de que el cerebro se adapta constantemente al entorno y que los cambios que hemos documentado en la corteza prefrontal durante la abstinencia de heroína, aunque persistentes, no son necesariamente permanentes y están sujetos a reversión», dijo McGinty.