Regulación de los reguladores del sistema inmunitario

Los inhibidores de puntos de control se han convertido en herramientas importantes en el arsenal de lucha contra el cáncer. Al bloquear las proteínas que normalmente restringen la respuesta inmunitaria, estos medicamentos pueden ayudar al sistema inmunitario a destruir las células cancerosas.

Pero no funcionan en todos los pacientes. Y ahora un nuevo estudio en Inmunología de la naturaleza dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn sugiere una posible razón: estos medicamentos no solo pueden estimular la actividad de las células T que matan el cáncer, sino que también pueden, en algunos casos, activar una población de células T reguladoras que cumplen la función opuesta —para frenar ese ataque.

En el estudio, los inmunólogos dirigidos por el profesor Christopher Hunter de Penn Vet y el estudiante de doctorado Joseph Perry descubrieron que bloquear la actividad de la proteína de punto de control PD-L1, que interactúa con un receptor de células T PD-1, mejoró la actividad de un subconjunto de células T conocidas como células T reguladoras efectoras o Tregs efectoras. Esta intervención redujo inesperadamente la capacidad de los ratones para controlar una infección parasitaria.

Los hallazgos revelan una complejidad en la forma en que el cuerpo «regula los reguladores» del sistema inmunitario, dice Hunter. «Una vez que tenga esos Tregs para controlar su respuesta de células T, también necesita controlarlos», dice. «Es como con un automóvil. Tienes el encendido, el acelerador y también necesitas un freno. PD-1 es un freno no solo para las células T asesinas sino también para las Treg».

Las células T pueden ser más conocidas por sus funciones en la lucha contra las infecciones y la destrucción de las células cancerosas. Pero el sistema inmunitario también cuenta con varios mecanismos para contrarrestar esas respuestas y prevenir una inflamación descontrolada que podría dañar el tejido sano. Los Tregs son un aspecto de este acto de equilibrio.

«Puedes pensar en los Tregs como los inspectores de salud y seguridad del sistema inmunitario», dice Hunter. «Son realmente importantes, pero a veces, cuando necesita montar una respuesta inmune contra un patógeno, necesita que pasen a un segundo plano. Cuando hay una infección, vemos que los niveles de Treg se desploman para que pueda surgir una respuesta efectora. Pero nunca entendimos qué causa ese accidente».

Los investigadores comenzaron a comprender más después de explorar un hallazgo inesperado. Descubrieron que, cuando se bloqueaba la proteína del punto de control PD-L1, los ratones infectados con Toxoplasma gondii eran menos efectivos para combatir el parásito que los ratones con un PD-L1 desinhibido. «Eso fue lo contrario de lo que esperábamos», dice Hunter, ya que el dogma habría sugerido que el bloqueo de este inhibidor del punto de control permitiría una mejor respuesta de las células T efectoras contra la infección.

Al profundizar en el sorprendente resultado, Perry, Hunter y sus colegas se dieron cuenta de que se alineaba con lo que algunos investigadores del cáncer habían informado recientemente. En ciertos tipos de cáncer, los otros grupos habían descubierto que el bloqueo de PD-L1 conducía a peores resultados, aparentemente debido a un aumento en la población de células Treg que restringían la destrucción de células cancerosas.

Cuando el equipo dirigido por Penn analizó el contexto de una infección por T. gondii, descubrió que la molécula de señalización interferón gamma activaba PD-L1, lo que precipitó una rápida disminución en el número de Treg. Un inhibidor de PD-L1 mitigó este efecto y detuvo el bloqueo de Treg. Este tratamiento alivió los efectos nocivos de la inflamación en ratones, pero también perjudicó la capacidad de las células T para combatir infecciones. De manera similar, las Treg alteradas para carecer de PD-1, el receptor que interactúa con PD-L1, también condujo a aumentos en la actividad de Treg.

«Parece que la proporción de células T efectoras versus Treg es realmente importante», dice Hunter.

A medida que los investigadores comenzaron a aprender más sobre cómo se activaban y operaban las Treg durante una infección, sintieron curiosidad por saber si esta vía funcionaba cuando los animales estaban en un estado normal y saludable. Así como hay diferentes tipos de células T «regulares», incluidas las células T CD8 y CD4 y muchas más subdivisiones además, el nuevo trabajo subraya que también hay subpoblaciones de Treg, que tienen diferentes funciones en el cuerpo. En animales sanos y no infectados, el equipo encontró diferencias entre las proteínas expresadas por diferentes poblaciones de Treg, incluidas algunas que expresaban PD-1, que los investigadores denominaron «Tregs efectoras».

«Estos resultados nos enseñaron que hay una gran población de células Treg positivas para PD-1 activadas presentes como una parte normal de la vida cotidiana que ayudan a limitar el sistema inmunológico», dice Perry.

«Creemos que estas células altas en PD-1 son las Treg más activas», dice Hunter. «Es un panorama complejo, y es posible que algunos tratamientos con inhibidores de puntos de control se hayan dirigido inadvertidamente a estas Treg y no a otras, lo que ha llevado a resultados inesperados».

En las investigaciones en curso, Hunter, Perry y sus colegas continúan examinando esta vía, así como las involucradas en otros puntos de control inmunitarios. Los hallazgos podrían tener implicaciones no solo en el perfeccionamiento de las terapias con inhibidores de puntos de control del cáncer, sino también en la concepción de nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. «En ese caso, le gustaría aumentar la cantidad de Tregs», dice Hunter. «Tal vez podríamos pensar en formas de aumentar ese brazo del sistema inmunológico para tratar enfermedades inflamatorias».