¿Qué causó las neoplasias malignas de la sangre relacionadas con la terapia génica para la enfermedad de células falciformes?

Los ensayos de terapia génica para la enfermedad de células falciformes se han mostrado muy prometedores, incluso ofreciendo la esperanza de una cura. Pero a principios de 2021, los ensayos se detuvieron después de los informes de neoplasias malignas de la sangre en dos personas en un ensayo patrocinado por bluebird bio. Las investigaciones concluyeron más tarde que los vectores de administración de la terapia génica probablemente no tenían la culpa, y los ensayos se han reanudado, incluido uno en el Centro de Trastornos de la Sangre y el Cáncer Infantil Dana-Farber/Boston. Pero el misterio permanece: ¿Por qué ocurrieron estos tumores malignos? ¿Y estos casos deberían disuadir a las personas con enfermedad de células falciformes de participar en ensayos de terapia génica?

«Como hematólogo, estoy tremendamente entusiasmado con la terapia génica y la perspectiva de tratamientos curativos para mis pacientes», dice Vijay Sankaran, MD, Ph.D., médico adjunto en Dana-Farber/Boston Children’s. «Pero para los pacientes, el riesgo de cáncer es una preocupación».

¿Hematopoyesis clonal en la enfermedad de células falciformes?

Se ha sugerido que las personas con enfermedad de células falciformes pueden tener un riesgo elevado de padecer neoplasias malignas de la sangre en general, especialmente a medida que envejecen. Sin embargo, los casos informados en los ensayos de terapia génica parecieron ir más allá de la tasa «de fondo» esperada. En la edición del 15 de febrero de la Revista de investigación clínica (publicado en línea el mes pasado) El laboratorio de Sankaran, dirigido por el becario postdoctoral Alex Liggett, Ph.D., exploró una posible explicación: una condición potencialmente preleucémica llamada hematopoyesis clonal.

En la hematopoyesis clonal, las personas adquieren mutaciones que hacen que algunas de sus células madre sanguíneas se multipliquen más rápido que otras, formando distintas poblaciones o «clones».

«La hematopoyesis clonal puede aumentar el riesgo de cánceres de la sangre hasta 10 veces», dice Sankaran. «Se ha especulado que las personas con enfermedad de células falciformes pueden tener una tasa más alta de hematopoyesis clonal, y que deberíamos considerar evaluar a los pacientes antes de inscribirlos en ensayos de terapia génica, o incluso si no reciben terapia génica».

Investigación de la hematopoyesis clonal

El estudio analizó datos de secuenciación del genoma completo de más de 3000 personas con enfermedad de células falciformes y más de 71 000 personas sin la enfermedad, en busca de mutaciones somáticas y poblaciones de células sanguíneas clonales.

Sorprendentemente, la tasa de hematopoyesis clonal en personas con enfermedad de células falciformes no fue mayor que la de la población general. «Esto nos dice que monitorear a los pacientes con enfermedad de células falciformes en busca de hematopoyesis clonal, al menos en niveles que podamos detectar con la secuenciación del genoma completo, no nos ayudará a descubrir la base del riesgo elevado de cáncer», dice Sankaran.

David A. Williams, MD, jefe de Hematología/Oncología en Boston Children’s, jugó un papel decisivo en el lanzamiento del ensayo actual de terapia génica de células falciformes en Boston Children’s y fue coautor del estudio.

«Estos nuevos datos contribuyen significativamente a las discusiones en curso sobre el riesgo de leucemia en personas con enfermedad de células falciformes», dice. «Es fundamental que el campo comprenda este riesgo de manera más completa para que podamos mejorar la seguridad de nuestros enfoques de terapia génica para estos pacientes».

Más allá de la terapia génica: exploración del riesgo de cáncer en la enfermedad de células falciformes

Sankaran señala que el estudio no pudo detectar pequeñas poblaciones clonales que involucran mutaciones raras. Eso es lo siguiente en la agenda para explorar como parte de un gran esfuerzo de colaboración a través de la iniciativa Cure Sickle Cell del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre.

«Pueden surgir clones raros como resultado de la forma en que se manipulan o procesan las células en la terapia génica», dice Sankaran. «O tal vez algo sobre los regímenes de acondicionamiento utilizados antes de la terapia génica selecciona clones raros. Hasta que estudiemos esto, no lo sabremos. La terapia génica aún es experimental, y probablemente aprenderemos cosas».

Williams y Erica Esrick, MD, investigadora principal del ensayo de terapia génica de Boston Children’s, colaboran ahora con investigadores del Reino Unido para estudiar los efectos del procesamiento celular en el posible desarrollo de mutaciones en los receptores de terapia génica.

Pero aparte de la terapia génica, el estudio deja muchas preguntas sobre el riesgo de cáncer en personas con enfermedad de células falciformes, especialmente aquellas que viven hasta bien entrada la edad adulta. Su riesgo de cánceres de sangre mieloides no ha sido bien estudiado, pero se cree que es de cinco a 10 veces mayor que el de la población general. Ese riesgo es potencialmente tan alto como el de los pacientes con síndromes reconocidos de predisposición a la leucemia, incluidos muchos trastornos de insuficiencia de la médula ósea.

En el futuro, a medida que se aprenda más, los pacientes podrían recibir asesoramiento como parte del Programa de riesgo genético de cáncer pediátrico en Dana-Farber/Boston Children’s. «A medida que las personas viven más tiempo con la enfermedad de células falciformes, debemos ser más conscientes del riesgo de cáncer a largo plazo», dice Sankaran. «Necesitamos aprender más sobre estos tumores malignos y comenzar a discutir este riesgo».