Proteína recién descubierta relacionada con el riesgo de enfermedad de Alzheimer

Una mutación en una proteína pequeña recién descubierta está relacionada con un aumento significativo en el riesgo de enfermedad de Alzheimer, lo que amplía los objetivos genéticos conocidos para la enfermedad y presenta una nueva vía potencial para el tratamiento, según un nuevo estudio de la USC.

La proteína, llamada SHMOOSE, es una pequeña «microproteína» codificada por un gen recién descubierto dentro de las mitocondrias productoras de energía de la célula. Una mutación dentro de este gen inactiva parcialmente la microproteína SHMOOSE y se asocia con un 20-50 % más de riesgo de enfermedad de Alzheimer en cuatro cohortes diferentes. Casi una cuarta parte de las personas de ascendencia europea tienen la versión mutada de la proteína, según los investigadores.

La investigación aparece el miércoles 21 de septiembre en la revista Psiquiatría Molecular.

Los investigadores dicen que tanto el riesgo sustancial como la alta prevalencia de esta mutación no identificada previamente la diferencian de otras proteínas involucradas en la enfermedad de Alzheimer. Aparte de APOE4, el factor de riesgo genético conocido más potente para la enfermedad, solo se ha identificado un número limitado de otras mutaciones genéticas y estas solo aumentan levemente el riesgo en menos del 10%. Además, debido a que la microproteína tiene aproximadamente el tamaño del péptido de insulina, se puede administrar fácilmente, lo que aumenta su potencial terapéutico.

«Este descubrimiento abre nuevas y emocionantes direcciones para el desarrollo de terapias basadas en la medicina de precisión para la enfermedad de Alzheimer, centrándose en SHMOOSE como un área objetivo», dijo Pinchas Cohen, profesor de gerontología, medicina y ciencias biológicas y autor principal del estudio. «La administración de análogos de SHMOOSE en personas que portan la mutación y producen la proteína mutante puede resultar beneficiosa en enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades del envejecimiento».

Brendan Miller, ’22 Ph.D. en neurociencia y primer autor del estudio, usó técnicas de big data para identificar variaciones genéticas en el ADN mitocondrial asociadas con el riesgo de enfermedad. Después de que los análisis revelaran que una mutación genética aumentaba el riesgo de enfermedad de Alzheimer, atrofia cerebral y metabolismo energético, Miller y sus colegas descubrieron que el gen mutado codificaba la microproteína SHMOOSE y comenzaron a estudiar sus formas mutadas y predeterminadas. Los investigadores afirmaron que SHMOOSE es la primera microproteína codificada por ADN mitocondrial que se ha detectado mediante anticuerpos y espectrometría de masas.

La microproteína parece modificar la señalización energética y el metabolismo en el sistema nervioso central. Se encontró en las mitocondrias de las neuronas y sus niveles en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaron con biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. Una variedad de cultivos celulares y experimentos con animales demostraron que SHMOOSE altera el metabolismo energético en el cerebro en parte al habitar una parte crucial de las mitocondrias, la membrana mitocondrial interna.

Un campo de estudio emergente

Miller dijo que los hallazgos resaltan la importancia del campo relativamente nuevo de las microproteínas. Durante décadas, los científicos han estudiado biología principalmente considerando un conjunto de 20 000 genes codificadores de proteínas grandes. Sin embargo, la nueva tecnología ha puesto de relieve cientos de miles de genes potenciales que codifican microproteínas más pequeñas.

«El campo de las microproteínas aún es muy nuevo», dijo Miller. «Todavía no sabemos cuántos genes de microproteínas son siquiera funcionales, y el costo de estudiar una microproteína potencial uno por uno de una lista de miles es demasiado costoso e ineficiente. El enfoque que mis colegas y yo usamos para detectar SHMOOSE muestra el poder de integrar grandes datos genéticos con técnicas moleculares y bioquímicas para descubrir microproteínas funcionales».

Los investigadores de USC Leonard Davis son líderes en el estudio de microproteínas, especialmente aquellas codificadas dentro del genoma mitocondrial. En 2003, Cohen y sus colegas fueron uno de los tres equipos de investigación que descubrieron de forma independiente la proteina humanina, que parece tener efectos protectores para la salud en la enfermedad de Alzheimer, la aterosclerosis y la diabetes. En los últimos años, el Laboratorio Cohen descubrió varias otras microproteínas mitocondriales, incluidos pequeños péptidos similares a la humanina, o SHLP, y una microproteína llamada MOTS-c, un péptido mimético del ejercicio que ha entrado en ensayos clínicos para la obesidad y el hígado graso.