La enfermedad de Huntington, una afección neurodegenerativa hereditaria fatal, es causada por un error genético presente al nacer, aunque sus síntomas a menudo no comienzan hasta la edad adulta media. Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han estado tratando de comprender cómo el proceso de envejecimiento desencadena la aparición de los síntomas, con la expectativa de que ese conocimiento pueda apuntar a tratamientos que retrasen o prevengan la neurodegeneración.
Con ese fin, un nuevo estudio de la Universidad de Washington indica que a medida que los pacientes envejecen, la enfermedad deteriora gradualmente un importante proceso de limpieza celular llamado autofagia, que es responsable de eliminar los desechos de las células. Esta limpieza es significativa en la enfermedad de Huntington porque una acumulación de desechos en un tipo específico de neurona conduce a la muerte prematura de dichas células.
Los investigadores también demostraron que mejorar la vía de la autofagia en esas neuronas que se crearon a partir de células de la piel de los pacientes de Huntington protege a esas células de la muerte.
«Nuestro estudio revela cómo el envejecimiento desencadena la pérdida del proceso crucial de la autofagia, y sugiere cómo podríamos tratar de restaurar esta importante función, con el objetivo de retrasar o incluso prevenir la enfermedad de Huntington», dijo el autor principal, Andrew S. Yoo, PhD, profesor de biología del desarrollo de la Universidad de Washington.
El estudio, publicado el 27 de octubre en la revista Neurociencia de la naturalezatambién puede ofrecer pistas para comprender el deterioro cognitivo en el envejecimiento en general.
La enfermedad de Huntington destruye un tipo específico de célula cerebral llamada neuronas espinosas medianas, cuya pérdida provoca movimientos musculares involuntarios, deterioro de la salud mental y deterioro cognitivo. Los pacientes suelen vivir unos 20 años después de que aparecen los primeros signos de la enfermedad.
Para este estudio, los investigadores reprogramaron las células de la piel de los pacientes en neuronas espinosas medianas utilizando una técnica que desarrollaron que permite que las células adultas de la piel se transformen directamente en varios tipos de células cerebrales, según la receta específica de moléculas de señalización a las que se dirigen las células de la piel. expuesto. Las técnicas más comunes involucran el uso de células madre, pero las células madre reinician los relojes biológicos de las células a un estado de desarrollo temprano, lo que no es útil cuando se estudian enfermedades que solo se vuelven sintomáticas en la edad adulta.
«Recolectamos muestras de células de la piel de diferentes pacientes en un rango de edades y modelamos la enfermedad antes y después de que se desarrollaran los síntomas, lo que nos permitió identificar las diferencias entre pacientes más jóvenes y mayores con la enfermedad de Huntington», dijo Yoo. «Sabíamos que debe haber algún cambio que tiene lugar a medida que los pacientes envejecen. Todos tienen una mutación genética en el gen de la Huntingtina. Queríamos encontrar la diferencia entre los pacientes jóvenes que no tienen síntomas y los pacientes mayores que muestran activamente signos de la enfermedad». «
Yoo y sus colegas, incluidos los coautores Youngmi Oh, PhD, y Seongwon Lee, PhD, ambos científicos del laboratorio de Yoo, descubrieron que las neuronas espinosas medianas reprogramadas a partir de células de la piel de pacientes mayores con Huntington sintomático produjeron niveles muy altos de un microARN. molécula llamada miR-29b-3p. Estos altos niveles no se observaron en las neuronas reprogramadas de los pacientes más jóvenes de Huntington o en las neuronas reprogramadas de individuos sanos de cualquier edad. Los investigadores demostraron que el microARN desencadenó una cadena de eventos que incluían el deterioro de la autofagia en estas células. Cuando las células de la piel completaron la conversión en neuronas, comenzaron a producir el microARN problemático, la autofagia se ralentizó y las células comenzaron a morir.
Los investigadores continuaron demostrando que la reducción de los niveles de este microARN permitía que continuara la autofagia y protegía a las neuronas de la muerte. Además, descubrieron que mejorar la autofagia con un compuesto químico llamado G2 protegía a las neuronas enfermas de la muerte. A medida que los investigadores aumentaron la dosis de G2, también mejoró la protección contra la muerte celular.
G2 se deriva de una serie de análogos que se descubrieron en los laboratorios de los coautores David Perlmutter, MD, vicerrector ejecutivo de asuntos médicos, George y Carol Bauer Decano de la Facultad de Medicina, y Spencer T. y Ann W. Profesor Distinguido Olin; Gary Silverman, MD, PhD, Profesor Harriet B. Spoehrer y jefe del Departamento de Pediatría; y Stephen C. Pak, PhD, profesor de pediatría en la División de Medicina Neonatal. G2 se identificó a través de un cribado de alto rendimiento en busca de fármacos potenciadores de la autofagia que podrían corregir la acumulación celular de la variante alfa-1-antitripsina Z que causa la enfermedad hepática en la deficiencia de alfa-1-antitripsina (ATD). Por lo tanto, los compuestos G2 podrían representar candidatos atractivos para prevenir la neurodegeneración en la enfermedad de Huntington, la enfermedad hepática en la deficiencia de alfa-1-antitripsina y quizás otras enfermedades en las que la acumulación aberrante de proteínas mal plegadas es tóxica para las células.
El estudio también descubrió lo que puede ser una pista tentadora para comprender el deterioro cognitivo en el envejecimiento normal. Al comparar las neuronas sintomáticas con las neuronas presintomáticas y con las neuronas sanas de adultos jóvenes y mayores, los investigadores encontraron que las neuronas de los adultos mayores sanos producían niveles ligeramente elevados del microARN dañino, pero en cantidades mucho más pequeñas que las neuronas de los adultos mayores sintomáticos. Pacientes con enfermedad de Huntington. El estudio sugiere que incluso en el envejecimiento normal y saludable, las neuronas espinosas medianas producen gradualmente niveles bajos de este microARN, lo que puede interferir con la limpieza celular saludable de la autofagia.
«Al modelar las diferentes etapas de la enfermedad a lo largo de la vida, podemos identificar cómo el envejecimiento juega un papel en la aparición de la enfermedad», dijo Yoo. «Con esa información, podemos comenzar a buscar formas de retrasar ese inicio. Nuestro estudio también sugiere que la molécula desencadenante del inicio de la enfermedad de Huntington puede desempeñar algún papel en la disminución de la función neuronal asociada con la edad en general. Comprender el componente del envejecimiento que desencadena la neurodegeneración puede ayudar a desarrollar nuevas estrategias para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Huntington y otras afecciones neurodegenerativas que se desarrollan a edades más avanzadas».
Yoo y su equipo también están trabajando con otros colaboradores usando su técnica de reprogramación celular para investigar formas de la enfermedad de Alzheimer, tauopatía y otras condiciones neurodegenerativas.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), números de subvención RF1AG056296 y R01NS107488; el Programa de Formación en Biología Celular y Molecular, número de beca T32 GM007067; el Fondo para la Cura del Alzheimer; el Fondo CHDI; una subvención de la Fundación de Enfermedades Hereditarias; el Fondo de la Fundación Farrell; y un premio académico Mallinckrodt.
