Preguntas y respuestas: ¿Cuándo verán los pacientes vacunas contra el cáncer personalizadas?

Catherine Wu ha sido pionera en un enfoque prometedor para combatir el cáncer: vacunas que se dirigen a moléculas inmunoestimulantes específicas, conocidas como péptidos inmunogénicos, generadas por las distintas mutaciones genéticas de cualquier cáncer individual.

Wu, profesor de medicina de la Facultad de Medicina de Harvard y catedrático de terapias preventivas contra el cáncer de la Familia Lavine en el Instituto del Cáncer Dana-Farber, fue honrado en febrero con el Premio Sjöberg de 1 millón de dólares, otorgado a la investigación del cáncer.

Habló con The Harvard Gazette sobre la tecnología de la vacuna contra el cáncer, su promesa y las expectativas de que los pacientes puedan verla en un futuro próximo.

¿Qué es una vacuna contra el cáncer?

Una vacuna contra el cáncer tiene como objetivo vacunar al individuo contra los determinantes inmunitarios presentes en las células cancerosas para generar una respuesta inmunitaria y, con suerte, eliminar esas células cancerosas.

En general, las vacunas contra el cáncer son vacunas terapéuticas, lo que significa que tratan un cáncer existente, a diferencia de una vacuna profiláctica, que es lo que normalmente imaginamos cuando pensamos en vacunas contra patógenos infecciosos.

Por lo tanto, un objetivo importante de una vacuna contra el cáncer es impulsar la generación y expansión de un ejército de células T que reconozca específicamente las células tumorales y llevar a cabo un programa para erradicar ese cáncer. El concepto de vacunas contra el cáncer existe desde hace décadas, pero hasta hace poco su desarrollo clínico ha sido toda una montaña rusa.

Estás hablando de cómo las vacunas superan un obstáculo para convencer a nuestro sistema inmunológico de que ataque las células cancerosas: el sistema inmunológico está diseñado para atacar cosas que son extrañas al cuerpo, mientras que las células cancerosas, aunque dañinas, salen de nuestros propios tejidos. . El sistema inmunológico no ataca porque reconoce los tumores como «nosotros». ¿Está bien?

Exactamente. Este es un gran desafío para las vacunas contra el cáncer. Nuestra innovación es que fuimos de los primeros en identificar péptidos específicos de tumores que son reconocidos por el sistema inmunológico (los llamados antígenos) mediante enfoques genómicos. Estos «neoantígenos» se originan a partir de mutaciones del cáncer.

Dado que los neoantígenos tienen una restricción exquisita de su expresión en las células tumorales, estos serían los antígenos cancerosos óptimos a seguir, creando la posibilidad de dirigirse específicamente a la célula cancerosa y no al tejido normal. Sin embargo, un problema existente desde hace mucho tiempo fue siempre la comprensión de que estos neoantígenos diferirían de un individuo a otro y, por lo tanto, el enigma de cómo sería factible identificarlos persona por persona.

¿Cómo marcó la diferencia la tecnología de secuenciación?

La disponibilidad de secuenciación de próxima generación durante la última década ha proporcionado ventajas de tiempo y costo para la secuenciación de ADN y ARN de muestras de cáncer, de modo que hemos podido secuenciar miles y miles de cánceres. Esto nos ha dado la cruda realidad de la enorme heterogeneidad molecular de un tumor a otro, incluso entre pacientes con el mismo tipo de cáncer.

Este hecho realmente nos hace entender la idea de que un enfoque único para el tratamiento del cáncer o la inmunoterapia tiene sus limitaciones. La capacidad de escanear fácilmente los genomas del cáncer a través de dicha tecnología ha hecho posible encontrar directamente el perfil mutacional de cada cáncer y luego identificar aquellas mutaciones que tienen el potencial de generar neoantígenos.

Una vez que nos dimos cuenta de que era posible identificar sistemáticamente neoantígenos a partir de secuencias de cáncer, comenzamos a darnos cuenta de que tal vez podríamos generar una vacuna contra el cáncer personalizada: que a partir del perfil de mutación de cualquier paciente, podríamos diseñar péptidos que abarcaran aquellas mutaciones que se predijo que ser inmunogénico. Luego ideamos una estrategia de fabricación para combinar hasta 20 de esos péptidos en una vacuna que podríamos administrar a los pacientes mediante una serie de inyecciones cutáneas en el transcurso de varias semanas.

Estoy seguro de que los lectores han oído y leído mucho sobre la inmunoterapia contra el cáncer. ¿Cómo se relacionan las vacunas?

Hay muchos tipos diferentes de inmunoterapia, y este hecho refleja las muchas, muchas funciones y roles diferentes que pueden desempeñar las células T y otras células inmunitarias. Cada modalidad inmunoterapéutica aprovecha un subconjunto diferente de esas funcionalidades: una célula CAR-T o un bloqueo de un punto de control inmunológico son diferentes de lo que podría hacer una vacuna.

Sin embargo, lo que tienen en común es que cada uno de ellos estimula la inmunidad. Una vacuna intenta generar nuevas respuestas inmunes de una manera específica para un antígeno que no existía antes o amplificar pequeñas respuestas preexistentes para hacerlas más grandes. Por lo tanto, una vacuna tiene el potencial de crear una amplia «red» inmunoprotectora que puede perdurar en el tiempo.

En su primer estudio que salió en Naturaleza En 2017, trató a seis pacientes con melanoma. ¿Sabemos cómo les va hoy?

Lo que sí sé es que tres o cuatro años después de recibir la vacuna, todos los pacientes seguían vivos. Informamos este resultado en 2021. Sorprendentemente, dos pacientes del estudio que tenían cáncer muy avanzado (enfermedad en etapa IV) vieron que su cáncer reapareció poco después de la vacunación. Sin embargo, ambos también recibieron el bloqueo del punto de control inmunológico y en 12 semanas todo el tumor detectable desapareció.

Han pasado unos seis o siete años desde entonces y estos pacientes han dejado el tratamiento y les está yendo muy bien. Esta es una gran historia de éxito y habla de la fuerte sinergia positiva entre las vacunas y la terapia de bloqueo de los puntos de control inmunológico.

¿Qué otros tipos de cáncer se han tratado con estas vacunas?

En Dana-Farber, hemos tratado a pacientes en ensayos en curso que tienen glioblastoma, cáncer de riñón, cáncer de ovario, melanoma y leucemia linfocítica crónica. Por otra parte, también cofundé una empresa llamada Neon Therapeutics hace varios años que llevó a cabo un estudio más amplio que trató a pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y vejiga.

¿Se eligen estos cánceres por algún motivo en particular?

Las vacunas contra el cáncer son una modalidad de tratamiento transversal y pueden probarse prácticamente en cualquier entorno y en cualquier tipo de cáncer. Nuestra selección tiene que ver con las preguntas de investigación que perseguimos.

¿Son todos pequeños, como el ensayo inicial sobre melanoma?

Sí. En Dana-Farber, nuestros ensayos académicos siguen siendo pequeños estudios de fase 1 de 10 a 30 pacientes. Nuestro objetivo ha sido profundizar en el estudio de cada paciente para comprender qué están haciendo nuestras intervenciones inmunológicamente.

Lo interesante es que ahora también hay una serie de estudios patrocinados por la industria (mi grupo de investigación no participa en ellos) que se están llevando a cabo en todo el país, incluso en todo el mundo, y que, con suerte, dentro de los próximos dos o tres años, nos darán una población- visión nivelada del impacto de tales vacunas personales contra el cáncer. El otoño pasado, se informó sobre el primer ensayo aleatorizado de fase 2 que demostró en el melanoma los beneficios del bloqueo de los puntos de control inmunológico con una vacuna personalizada contra el cáncer en comparación con el punto de control inmunológico solo.

Creo que estamos en un punto de inflexión en el que la ventaja conceptual de apuntar a muchísimos neoantígenos personales simultáneamente se está sometiendo a pruebas rigurosas. Un enfoque tan personalizado y multiobjetivo es de importancia conceptual debido a la tremenda heterogeneidad de las poblaciones de células tumorales.

¿Incluso dentro del cuerpo de una persona?

Sí exactamente. Y por eso es favorable un ataque multifacético contra el cáncer.

¿Qué gran obstáculo es el hecho de que, debido a que son tan personalizados, hay que encontrar nuevos neoantígenos para cada persona en el ensayo?

Tiene sus desafíos. Pero con equipos como el nuestro en Dana-Farber (somos un grupo de inmunólogos, investigadores clínicos, biólogos computacionales, cirujanos y oncólogos médicos) podemos diseñar estas vacunas juntos en tiempo real. Ciertamente se necesita un pueblo, y estoy muy agradecido de ser parte de ese pueblo.

Dado el desafío de coordinar las muchas partes de la fabricación de vacunas, este es un caso en el que asociarse con la industria es útil, porque tienen los recursos para desarrollar procesos a escala, racionalizando costos, tiempo y mano de obra. Todo esto se está resolviendo activamente.

¿A qué distancia están estas vacunas de llegar a la clínica?

Antes de lo que pensamos, gracias a las innovaciones académicas y los esfuerzos a nivel industrial. Actualmente se están llevando a cabo muchos ensayos importantes y creo que se terminarán dentro de dos años. Entonces, espero que en algún momento en un futuro no muy lejano nuestros pacientes puedan ir a una clínica y decir: «Pídanme una vacuna personalizada para mi cáncer», y podremos administrársela en el lugar.

Esta historia es publicada por cortesía de Gaceta de Harvard, periódico oficial de la Universidad de Harvard. Para noticias universitarias adicionales, visite harvard.edu.