Predicción de resultados de neuroblastoma con evolución molecular

Un equipo de investigación dirigido por el Centro Alemán de Investigación del Cáncer en Heidelberg, Alemania, descubrió que la secuencia genética de un tumor se puede leer como un reloj molecular, rastreado hasta su célula ancestral común más reciente. Extraer la duración de la evolución del tumor puede brindar un predictor preciso de los resultados del neuroblastoma.

En un artículo publicado en Genética de la Naturaleza titulado «El neuroblastoma surge en el desarrollo fetal temprano y su duración evolutiva predice el resultado», el equipo detalla los pasos que tomaron para identificar un reloj genómico probado contra una población secuenciada del genoma completo combinado con análisis y modelos matemáticos, para identificar marcadores de evolución, trazabilidad y un probable punto de origen de los neuroblastomas infantiles.

Las células cancerosas comienzan su vida como heroicos tejidos sanos, con el tipo de actitud de todos para uno, uno para todos, tírate en una granada para salvar a tus amigos, que se está dando en todo el cuerpo todos los días. En algún momento, algo sale mal y una buena celda sale mal.

Comienza con una falta de comunicación en la división o una lesión en el ADN de una célula, lo que sucede con gran regularidad en todo el cuerpo. Por lo general, esto se maneja antes de que comiencen los problemas mediante un mecanismo de reparación. Si no se puede hacer la reparación, es hora de entrar en apoptosis o muerte celular.

Una respuesta celular saludable a una llamada de apoptosis es lanzarse sobre la «granada» para mantener seguras todas las células y tejidos circundantes. Si una célula no puede escuchar la llamada de la apoptosis, como puede suceder con el daño cromosómico, no toma ninguna medida. Sin el comportamiento adecuado para crecer o dejar de crecer, una célula se convierte en una amenaza para su entorno, una célula rebelde, una célula cancerosa y, si prolifera sin control, un tumor.

Una célula por sí sola, que ya no puede comunicarse con sus vecinas porque se ha perdido la red de comunicación entre células, sigue intentando sobrevivir. Dentro de una célula se encuentra la mayor parte de lo que necesita para continuar con la misión de la vida: crecer, reproducirse y prosperar. Pero desde fuera la perspectiva es muy diferente. Desde fuera de la célula aislada y lesionada, el cáncer está creciendo. Dependiendo de dónde se encuentre el cáncer y cómo esté construido, los resultados pueden ser muy diferentes.

En el caso del neuroblastoma, el tumor sólido más frecuente en los lactantes, es posible un amplio espectro de resultados clínicos, que van desde casos de bajo riesgo que requieren tratamiento leve o nulo hasta una situación de alto riesgo que es fatal para aproximadamente el 50 % de los pacientes.

En el estudio actual, se analizaron retrospectivamente cohortes de tumores de neuroblastoma primarios y recidivantes. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 100 neuroblastomas y se validó en un grupo independiente de 86. Se seleccionaron y rastrearon variantes neutrales de un solo nucleótido como un reloj molecular para cronometrar eventos clave.

Al comparar las secuencias de los clones tumorales con el reloj molecular, los investigadores encontraron que la densidad de las variantes somáticas de un solo nucleótido (SSNV) en las células clonadas era similar para los diferentes números de copias, esencialmente una continuación del reloj molecular en el clon, y como resultado , rastreable hasta una célula ancestral común más reciente. Compare esto con el muestreo tumoral estándar que puede determinar si diferentes células tumorales están relacionadas pero carecen de la conexión evolutiva dependiente del tiempo, y la importancia de este método se vuelve sorprendentemente clara.

Los investigadores descubrieron además que la duración de la evolución resultó ser un predictor preciso del resultado. Las células que rápidamente se convirtieron en tumores lo hicieron sin la capacidad de sostener el crecimiento, mientras que otras que se transformaron más lentamente en tumores construyeron una infraestructura para tácticas de supervivencia más prolongadas y agresivas. Sabiendo esto, los investigadores podrían identificar neuroblastomas con resultados clínicos favorables.

historia de origen

Los investigadores pudieron hacer retroceder el reloj molecular de su modelo e identificar un posible origen de los neuroblastomas al combinar la secuenciación del genoma completo, el análisis del reloj molecular y el modelado genético de población en una cohorte integral que abarcaba todos los subtipos. Es probable que los tumores en todo el espectro clínico comiencen a desarrollarse a través de mitosis aberrantes ya en el primer trimestre del embarazo. Esto es cuando la médula suprarrenal se forma a partir de neuroblastos simpáticos, y el modelo sugiere que el evento oncogénico inicial se limita a esta ventana de tiempo. Los transcriptomas de los neuroblastomas se parecen más a los de los neuroblastos simpáticos que son altamente proliferativos en el primer trimestre, lo que puede hacerlos vulnerables a la aneuploidía (anomalías cromosómicas).

Se está realizando un tremendo esfuerzo para compilar un atlas de genes, un documento de cada célula del cuerpo humano, sus funciones y comunicaciones interconectadas. Todo lo que la ciencia ha revelado, desde la anatomía básica hasta el descubrimiento del ADN y el proyecto del genoma humano. Desde desentrañar las formas en que el ADN se transcribe, empalma, traduce y modifica hasta cómo la epigenética y las variantes genéticas afectan la salud. Todo esto conduce a una plataforma desde la cual podemos comprender la evolución celular molecular de manera suficientemente predictiva para tomar medidas proactivas, preventivas y de procedimiento para garantizar una longevidad sostenida de la vida humana.

El estudio actual es una ventana hacia ese futuro, con una comprensión predictiva y dependiente del tiempo de la evolución molecular de un solo tipo de célula tumoral. La era de la ciencia médica moderna de los milagros no es la era en la que vivimos, pero es la era que ahora estamos construyendo.

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