El sistema reproductivo masculino sirve como punto de acceso para la aparición de nuevos genes. Tal vez eso explique por qué se heredan más mutaciones nuevas de los padres que de las madres. Sin embargo, no aclara por qué los padres mayores transmiten más mutaciones que los más jóvenes. Los mecanismos que podrían subyacer a estas tendencias bien documentadas han sido durante mucho tiempo un misterio. Ahora, un nuevo estudio en la revista Naturaleza Ecología y Evolución por científicos de la Universidad Rockefeller describe por qué las moscas de la fruta machos mayores tienen más probabilidades de transmitir mutaciones a su descendencia, lo que podría arrojar luz sobre el riesgo de enfermedades hereditarias en los humanos.
Los investigadores del laboratorio de Li Zhao estudiaron las mutaciones que ocurren durante la producción de espermatozoides a partir de células germinales, conocidas como espermatogénesis. Descubrieron que las mutaciones son comunes en los testículos de moscas de la fruta jóvenes y viejas, pero más abundantes en moscas viejas desde el principio. Además, muchas de estas mutaciones parecen eliminarse en las moscas de la fruta más jóvenes durante la espermatogénesis por los mecanismos de reparación genómica del cuerpo, pero no se reparan en los testículos de las moscas más viejas.
«Estábamos tratando de probar si la línea germinal más antigua es menos eficiente en la reparación de mutaciones, o si la línea germinal más antigua simplemente comienza más mutada», dice el primer autor Evan Witt, ex estudiante graduado en el laboratorio y ahora biólogo computacional en Biomarin Pharmaceuticals. . «Nuestros resultados indican que en realidad son ambas cosas. En cada etapa de la espermatogénesis, hay más mutaciones por molécula de ARN en moscas más viejas que en moscas más jóvenes».
Autocuidado a nivel genético
Los genomas se mantienen ordenados usando un puñado de mecanismos de reparación. Cuando se trata de testículos, tienen que trabajar horas extras; los testículos tienen la tasa más alta de expresión génica de cualquier órgano. Además, los genes que están muy expresados en la espermatogénesis tienden a tener menos mutaciones que los que no lo están. Esto suena contradictorio, pero tiene sentido: una teoría para explicar por qué los testículos expresan tantos genes sostiene que podría ser una especie de mecanismo de vigilancia genómica, una forma de revelar y luego eliminar mutaciones problemáticas.
Pero cuando se trata de espermatozoides más viejos, los investigadores encontraron que el desmalezador aparentemente se esfuma. Investigaciones anteriores sugieren que un mecanismo defectuoso de reparación acoplada a la transcripción, que solo repara los genes transcritos, podría ser el culpable.
¿Mutaciones heredadas o nuevas?
Para obtener estos resultados, los científicos del Laboratorio de Genética y Genómica Evolutiva realizaron la secuenciación de una sola célula en el ARN de los testículos de unas 300 moscas de la fruta, aproximadamente la mitad de ellas jóvenes (48 horas de vida) y la otra mitad de edad (25 días). avanzando en una línea de investigación que comenzaron en 2019. Para comprender si las mutaciones que detectaron eran somáticas, o heredadas de los padres de las moscas, o de novo, que surgieron en la línea germinal de la mosca individual, luego secuenciaron el genoma de cada volar. Pudieron documentar que cada mutación era un verdadero original. «Podemos decir directamente que esta mutación no estaba presente en el ADN de esa misma mosca en sus células somáticas», dice Witt. «Sabemos que es una mutación de novo».
Este enfoque poco convencional, inferir mutaciones genómicas a partir de la secuenciación del ARN de una sola célula y luego compararlas con los datos genómicos, permitió a los investigadores relacionar las mutaciones con el tipo de célula en el que ocurrieron. «Es una buena manera de comparar la carga mutacional entre los tipos de células, porque se pueden seguir durante la espermatogénesis», dice Witt.
La conexión humana
El siguiente paso es expandir el análisis a más grupos de edad de moscas y probar si este mecanismo de reparación de la transcripción puede ocurrir o no, y si lo hace, identificar las vías responsables, dice Witt. «¿Qué genes», se pregunta, «realmente marcan la diferencia entre moscas viejas y jóvenes en términos de reparación de mutaciones?»
Debido a que las moscas de la fruta tienen una alta tasa de reproducción, investigar sus patrones de mutación puede ofrecer nuevos conocimientos sobre el efecto de las nuevas mutaciones en la salud y la evolución humanas, dice Zhao.
Witt agrega: «Se desconoce en gran medida si una línea germinal masculina más mutada es más o menos fértil que una menos mutada. No se han realizado muchas investigaciones al respecto, excepto a nivel de población. Y si las personas heredan más mutaciones de padres mayores, eso aumenta las probabilidades de trastornos genéticos de novo o ciertos tipos de cáncer».
