PKMYT1, un potencial ‘talón de Aquiles’ de los cánceres de mama ER+ resistentes al tratamiento y con peor pronóstico

Hasta el 80% de las muertes por cáncer de mama ocurren en pacientes con tumores que expresan el receptor alfa de estrógeno. Aunque estos cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+) a menudo responden inicialmente al tratamiento estándar que combina terapias endocrinas con inhibidores de CDK4/6, a menudo se desarrolla resistencia a los medicamentos que conduce a una enfermedad metastásica letal que se propaga desde la mama y no responde a los tratamientos disponibles.

Con el objetivo de identificar nuevas vulnerabilidades en este tipo de cáncer que podrían conducir a terapias mejoradas, los investigadores de la Facultad de Medicina de Baylor y las instituciones colaboradoras se centraron en estudiar las proteínas producidas por los cánceres de mama ER+ que son resistentes a la terapia combinada. Específicamente, buscaron enzimas llamadas quinasas, cuya expresión suele estar alterada en el cáncer. Sus prometedores resultados se publican ahora en Terapéutica del cáncer molecular.

«Las quinasas han demostrado ser objetivos terapéuticos eficaces para el cáncer y hay muchos inhibidores de estas enzimas que ya están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para uso humano y que podrían probarse para determinar su valor terapéutico potencial en el cáncer de mama», dijo el autor correspondiente, el Dr. .Charles Foulds. «El desafío era identificar la quinasa entre cientos de quinasas en estos tumores resistentes al tratamiento que nos ayudaría a cambiar el rumbo en la lucha contra este cáncer».

KIPA ayuda a encontrar la aguja (quinasa seleccionada) en un pajar (de cientos de quinasas)

Los investigadores habían desarrollado previamente un método de laboratorio al que llamaron ensayo desplegable del inhibidor de quinasa (kipá) que aceleró significativamente el proceso de identificación de quinasas entre cientos de candidatos potenciales.

Trabajando con 22 xenoinjertos derivados de pacientes (PDX), tumores de cáncer de mama humano cultivados en modelos de ratones inmunocomprometidos, el equipo utilizó KIPA para identificar y luego comparar las quinasas producidas por tumores cuyo crecimiento dependía de la hormona estradiol, con las quinasas producidas por tumores cuyo crecimiento era independiente de ese estrógeno.

«El objetivo era identificar la diferencia entre el grupo dependiente de estrógenos, que clínicamente representa cánceres que responden a la terapia endocrina (esta terapia hace que el estrógeno que el tumor necesita para crecer no esté disponible, por lo tanto reduce el crecimiento del cáncer), versus los tumores cuyo crecimiento es independiente de estrógeno, que clínicamente generalmente se correlaciona con el grupo que no responde a la terapia endocrina», dijo el primer autor, el Dr. Anran Chen. «Nuestros análisis exhaustivos mostraron que la proteína quinasa, tirosina/treonina asociada a la membrana o PKMYT1, era nuestra mejor candidata».

Además, las muestras clínicas de pacientes y las líneas celulares de cáncer de mama con niveles elevados de ARNm de PKMYT1, un indicador de la expresión del gen PKMYT1, se asociaron con resistencia tanto a la terapia endocrina como a la inhibición de CDK4/6. «Estos hallazgos sugirieron que un nivel alto de PKMYT1 podría ser un indicador de la respuesta al tratamiento en los tumores de cáncer de mama ER+», dijo Chen. «Dado que esta quinasa participa en la regulación de la división celular, decidimos investigar el efecto que tendría un inhibidor de PKMYT1 en desarrollo clínico sobre el crecimiento del cáncer».

Potencial terapéutico

Trabajando con PDX, organoides (mini tumores cultivados en el laboratorio), líneas celulares y muestras clínicas, los investigadores descubrieron que la combinación del inhibidor de PKMYT1 lunresertib (también llamado RP-6306) con el fármaco de quimioterapia gemcitabina reducía selectiva y sinérgicamente la viabilidad de la mama ER+. células cancerosas que eran resistentes a la terapia endocrina y al inhibidor de CDK4/6 palbociclib y que también carecían de una proteína supresora de tumores funcional llamada p53. La ausencia de p53 funcional altera la regulación del ciclo celular en respuesta al daño del ADN, lo que conduce a malos resultados clínicos en el cáncer de mama ER+.

«Nos entusiasmó descubrir que la combinación de un inhibidor de PKMYT1 con gemcitabina provocaba daño en el ADN y muerte celular en células cancerosas disfuncionales p53 cultivadas en el laboratorio, y reducía notablemente el tamaño de los organoides PDX cultivados en el laboratorio y de los tumores cultivados en personas inmunocomprometidas. ratones, en comparación con el tratamiento con cualquiera de los fármacos solos», afirmó Foulds.

«Nuestro estudio muestra que PKMYT1 no sólo es un marcador potencial para la respuesta de estos tumores a la terapia endocrina y al tratamiento con inhibidores de CDK4/6, sino que también tiene potencial clínico como objetivo terapéutico para el tratamiento del cáncer de mama p53 ER+ mutante resistente a los medicamentos», dijo Chen . «Nuestros hallazgos preclínicos respaldan futuras investigaciones para determinar el valor de esta nueva terapia potencial para tratar uno de los cánceres humanos más desafiantes».