Píldora de lupus se muestra prometedora en ratones; ensayo clínico en marcha

El lupus es una enfermedad autoinmune que ataca los órganos y puede ser fatal. No hay cura, por lo que los tratamientos actuales tienen como objetivo limitar el daño y mejorar los síntomas. Algunas de estas terapias deben inyectarse, algunas tienen efectos secundarios graves y muchas no son muy efectivas. Pero hoy, los científicos informan que han comenzado los ensayos clínicos de fase 2 con una píldora que contiene un compuesto que, en ratones, no solo previene los síntomas similares al lupus, sino que también revierte los signos de daño orgánico causado por la enfermedad y previene la muerte.

Los investigadores presentarán sus resultados en la reunión de otoño de la American Chemical Society (ACS).

«Pocas terapias nuevas han tenido éxito, pero creemos que nuestro compuesto podría ser un tratamiento efectivo para el lupus», dice Alaric Dyckman, Ph.D. La enfermedad afecta a 5 millones de personas en todo el mundo, según la Lupus Foundation of America. Los síntomas incluyen erupciones, cansancio extremo, dolor, inflamación y deterioro de órganos, como los riñones y el corazón, que pueden causar la muerte.

El lupus se desarrolla cuando el sistema inmunológico ataca los tejidos del cuerpo. Hace años, los investigadores comenzaron a sospechar que este proceso involucraba a los receptores tipo toll (TLR) 7 y 8, que son proteínas celulares que activan el sistema inmunitario cuando detectan ARN viral o identifican erróneamente el propio ARN de una persona como una amenaza.

«Los datos genéticos y las evaluaciones de los tratamientos inyectables sugirieron que TLR7 y 8 podrían ser objetivos farmacológicos para el lupus. Lo que faltaba era la capacidad de bloquear directamente estos receptores con moléculas pequeñas que pudieran tomarse por vía oral», dice Dyckman. Entonces, en 2010, él y otros científicos de Bristol Myers Squibb (BMS) se propusieron desarrollar tales compuestos.

Serían bienvenidas nuevas opciones, ya que muchos pacientes no responden completamente a los medicamentos actuales. Las dos terapias aprobadas que se desarrollaron específicamente para el lupus reducen la actividad de componentes específicos del sistema inmunitario: el anifrolumab de AstraZeneca bloquea un receptor para la proteína interferón, mientras que el belimumab de GlaxoSmithKline reduce la supervivencia de los glóbulos blancos conocidos como células B. Otros tratamientos incluyen esteroides y otros inmunosupresores generales, antipalúdicos, antiinflamatorios y anticoagulantes. Sin embargo, anifrolumab y belimumab deben administrarse mediante inyección o infusión, señala Dyckman, mientras que los esteroides y los inmunosupresores generales están asociados con problemas de seguridad y no fueron diseñados originalmente para tratar el lupus.

Los investigadores de BMS comenzaron a concentrarse en una alternativa adecuada examinando la colección de compuestos de la compañía en busca de moléculas que pudieran bloquear la señalización de TLR7/8. El equipo modificó las estructuras de los golpes iniciales para reducir la interacción con otros receptores, mejorar la potencia y permitir la dosificación oral. El compuesto resultante, «afimetoran», se une a los TLR objetivo, lo que inhibe su funcionamiento para lograr una actividad beneficiosa. Al igual que anifrolumab, interfiere con el interferón y, al igual que belimumab, controla el daño de las células B hiperactivas. También inhibe la producción de múltiples citoquinas proinflamatorias que causan mucho daño tisular en el lupus.

«Con afimetoran, no solo pudimos prevenir el desarrollo de síntomas similares al lupus en ratones antes del inicio de la enfermedad, sino que también pudimos revertir los síntomas y prevenir la muerte en animales que estaban a días o semanas de sucumbir a la enfermedad», dice Dyckman. . «No habíamos visto esa reversión con otros mecanismos que habíamos evaluado, por lo que estábamos particularmente entusiasmados con ese hallazgo». Dyckman dice que cree que los efectos combinados de afimetoran le dan el potencial para controlar el lupus tan bien o mejor que los tratamientos existentes y hacerlo a través de una administración oral, en lugar de requerir una inyección o infusión.

El equipo también descubrió que afimetoran se combinaba bien con tratamientos con corticosteroides en ratones. Eso significa que los pacientes podrían usar dosis más bajas de esteroides, un pilar del tratamiento del lupus. Las dosis más bajas serían beneficiosas porque los esteroides tienen efectos secundarios, como aumento de peso, adelgazamiento de los huesos, presión arterial alta y diabetes, así como un mayor riesgo de infección.

Se han completado los ensayos clínicos de fase 1 de afimetoran para evaluar la seguridad en personas sanas y arrojar luz sobre el comportamiento del compuesto en el cuerpo. Los ensayos mostraron que una dosis oral baja, una vez al día, podría bloquear casi por completo la señalización a través de TLR7/8. Y ahora, se está realizando un ensayo de fase 2 para probar su eficacia en pacientes con lupus. Debido a su modo de acción, dice Dyckman, también puede funcionar en otros trastornos autoinmunes, como la psoriasis o la artritis.

BMS está probando otros compuestos contra el lupus, como el deucravacitinib, un inhibidor oral selectivo de la tirosina quinasa 2 (TYK2) que se encuentra en fase 3 de estudios. Otras empresas también están progresando. Merck, por ejemplo, está evaluando su propio bloqueador oral TLR7/8, enpatoran, en ensayos de fase 2.

Pero el campo abarrotado no preocupa a Dyckman. A pesar de los intensos esfuerzos para desarrollar nuevas terapias durante las últimas décadas, pocas han tenido éxito. «Así que hacer muchos tiros a puerta es importante», dice. «Además, el lupus es una enfermedad tan heterogénea que es poco probable que un solo enfoque brinde alivio a todos los pacientes».