Olaparib y adavosertib funcionan mejor cuando se administran secuencialmente para mutaciones de respuesta al daño del ADN en tumores avanzados

Los pacientes con cánceres provocados por ciertas mutaciones que ocurren en respuesta al daño del ADN pueden tratarse de manera segura con dos medicamentos, olaparib y adavosertib, si se administran en secuencia en lugar de simultáneamente.

Al presentar los resultados del ensayo clínico de fase Ib STAR en el 34º Simposio EORTC-NCI-AACR sobre dianas moleculares y terapéutica del cáncer en Barcelona, ​​España, Timothy A. Yap, profesor asociado de Terapéutica del Cáncer en Investigación en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, Texas, EE. UU., explica que la dosificación secuencial de los dos fármacos fue una estrategia segura y bien tolerada, con signos prometedores de actividad antitumoral en pacientes con una variedad de tipos de cáncer.

«Estos son hallazgos clínicos tempranos para 13 pacientes y deberán investigarse más a fondo en una población más grande de pacientes», dijo.

Las mutaciones genéticas que conducen a una respuesta anormal al daño en el ADN («Respuesta al daño en el ADN» o «DDR») incluyen BRCA1, BRCA2 (ambos relacionados con los cánceres de mama, ovario, próstata y páncreas), PALB2 (cánceres de mama, ovario y páncreas), ATM (cáncer de mama, ovario y próstata), ARID1A (cáncer de mama, pulmón, endometrio, vejiga e intestino) y CCNE1 (cáncer de mama, pulmón, intestino, endometrio y glioblastoma). Estas mutaciones son sensibles a los medicamentos contra el cáncer que impiden que dos enzimas llamadas PARP y WEE1 ayuden a las células cancerosas dañadas a repararse. Sin embargo, cuando el inhibidor de PARP, olaparib, y el inhibidor de WEE1, adavosertib, se administraron juntos a pacientes con estas mutaciones, causaron efectos secundarios graves. El Dr. Yap y sus colegas encontraron evidencia en células cancerosas y ratones de que administrar los dos medicamentos uno tras otro no causaba estos problemas.

«Basándonos en estos convincentes datos preclínicos, comenzamos el estudio STAR investigando secuencialmente olaparib y adavosertib en pacientes con alteraciones BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, ARID1A y CCNE1», dijo el Dr. Yap. «También nos interesó evaluar si esta combinación era efectiva en pacientes que tenían cánceres que eran resistentes a la quimioterapia con platino y a los inhibidores de PARP; estas son áreas urgentes de necesidad clínica insatisfecha. De manera prometedora, observamos beneficios para los pacientes, incluidas respuestas duraderas evaluadas por radiología , en estos pacientes con cánceres altamente resistentes. Esto sugiere que esta es una combinación terapéutica racional prometedora para tales pacientes».

Dos hombres y once mujeres, con una edad promedio de 50 años, se inscribieron en el estudio entre abril de 2020 y noviembre de 2021. Cinco tenían cáncer de mama, cinco tenían cáncer de ovario, un paciente tenía cáncer de próstata, uno tenía cáncer gástrico y uno tenía cáncer de intestino . Diez de los pacientes habían recibido tres o más líneas previas de quimioterapia y el cáncer había seguido creciendo en siete pacientes que habían sido tratados previamente con un inhibidor de PARP.

Tres de los 13 pacientes recibieron 300 mg de olaparib por vía oral dos veces al día durante los primeros cinco días y nuevamente entre los días 15 y 19, alternando con 250 mg de adavosertib por vía oral una vez al día entre los días 8 y 12 y los días 22 y 26. Este fue el nivel de dosis ( DL) 1. Los diez pacientes restantes recibieron 300 mg de olaparib dos veces al día del día uno al cinco y del día 15 al 19, y 300 mg de adavosertib por vía oral una vez al día los días ocho a doce y del día 22 al 26. Este fue el DL 2. Ambos DL 1 y 2 se administraron cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o efectos secundarios inaceptables.

«Nuestros datos clínicos mostraron por primera vez que la administración secuencial del inhibidor de PARP olaparib y el inhibidor de WEE1 adavosertib fue segura y bien tolerada, incluso con un tratamiento prolongado de los pacientes. Es importante destacar que también observamos una actividad clínica temprana prometedora en pacientes con enfermedad muy avanzada. Respuesta al daño del ADN: cánceres aberrantes, incluidos aquellos que eran resistentes a la quimioterapia con platino y al inhibidor de PARP», dijo el Dr. Yap.

Tres de los 12 pacientes disponibles para evaluación tuvieron una respuesta parcial en la que sus tumores se redujeron en un 30 % o más, o los niveles en las muestras de sangre de un marcador biológico de cáncer llamado CA125 se redujeron en al menos un 50 %. De estos, se observaron respuestas parciales en una paciente con cáncer de mama con receptor de estrógeno BRCA2 positivo durante seis meses, y en una paciente con cáncer de ovario con mutación BRCA2 resistente al inhibidor de PARP durante diez meses. Otros cinco pacientes tenían una enfermedad estable, en la que su cáncer no creció ni se redujo durante cuatro meses o más.

Los efectos secundarios más comunes fueron náuseas leves, anemia, fatiga, vómitos y diarrea. La dosis tuvo que ser reducida en sólo dos pacientes.

«Este ensayo proporciona una prueba clínica temprana de concepto para este nuevo enfoque secuencial para la combinación de inhibidores de PARP con inhibidores de WEE1. También proporciona el plan para que otros medicamentos relacionados con la respuesta al daño del ADN se combinen potencialmente de forma segura con una buena tolerabilidad y una eficacia prometedora para los pacientes con cánceres donde las mutaciones han sido identificadas Estos hallazgos clínicos validan nuestros hallazgos preclínicos publicados en Célula cancerosaque traducimos a la perfección en este ensayo clínico», dijo el Dr. Yap.

La dosis recomendada para un ensayo clínico de fase II se estableció como la utilizada para DL2. Los investigadores planean incluir pacientes en el ensayo con tumores BRCA1/2, que son intrínsecamente resistentes a la inhibición de PARP, y pacientes con tumores con mutación DDR con resistencia adquirida a la inhibición de PARP.

La profesora Ruth Plummer, de la Universidad de Newcastle, Reino Unido, es presidenta del 34º Simposio EORTC-NCI-AACR y no participó en la investigación. Ella dijo: «Este estudio muestra el valor de explorar diferentes programas de dosificación para ver si pueden mejorar la tolerabilidad de los medicamentos dirigidos a los cánceres provocados por respuestas anormales al daño del ADN. Es alentador ver signos de actividad, particularmente en pacientes que son resistentes a la inhibición de PARP. Como se trata de un estudio pequeño, esperamos con interés los resultados del ensayo de fase II».

Proporcionado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer