La tuberculosis es un flagelo desconcertante. Es la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa en el mundo y, sin embargo, se estima que esas muertes representan quizás el 5% de las infecciones por Micobacteria tuberculosis (TBM). Los antibióticos pueden atribuirse el mérito de salvar las vidas de algunas personas con TBM, pero, no obstante, persiste una brecha entre la prevalencia de la infección y la gravedad de su impacto. Un creciente conjunto de pruebas sugiere que la vulnerabilidad genética a la TB explica esa brecha.
Ahora, investigadores de la Universidad Rockefeller han descubierto otra mutación rara que hace que sus portadores tengan muchas más probabilidades de enfermarse de tuberculosis, pero, curiosamente, no de otras enfermedades infecciosas. Este hallazgo, publicado recientemente en Naturalezapodría cambiar radicalmente las suposiciones que se han mantenido durante mucho tiempo sobre el sistema inmunológico.
Se sabe desde hace tiempo que la deficiencia adquirida de una citocina proinflamatoria llamada TNF está asociada a un mayor riesgo de desarrollar tuberculosis. El estudio actual, dirigido por Stéphanie Boisson-Dupuis y Jean-Laurent Casanova de Rockefeller, reveló una causa genética de la deficiencia de TNF, así como el mecanismo subyacente: la falta de TNF incapacita un proceso inmunológico específico en los pulmones, lo que conduce a una enfermedad grave, pero sorprendentemente dirigida.
Los hallazgos sugieren que el TNF, considerado durante mucho tiempo un galvanizador clave de la respuesta inmune, podría en realidad desempeñar un papel mucho más limitado: un descubrimiento con implicaciones clínicas de amplio alcance.
«En los últimos 40 años, la literatura científica ha atribuido una amplia variedad de funciones proinflamatorias al TNF», afirma Casanova, director del Laboratorio de Genética Humana de Enfermedades Infecciosas de St. Giles. «Pero más allá de proteger los pulmones contra la tuberculosis, puede tener un papel limitado en la inflamación y la inmunidad».
Riesgo poco frecuente
El laboratorio de Casanova lleva más de dos décadas estudiando las causas genéticas de la tuberculosis mediante trabajo de campo en varios países y una amplia red de médicos colaboradores de todo el mundo. Mantienen una base de datos en constante crecimiento de secuencias de exomas completos de un grupo global de pacientes: más de 25.000 personas hasta la fecha. De ellos, unos 2.000 han tenido tuberculosis.
A lo largo de los años, se han identificado varias mutaciones genéticas raras que hacen que algunas personas sean vulnerables a la tuberculosis. Por ejemplo, mutaciones en un gen llamado CIBER Puede desactivar un mecanismo inmunológico llamado estallido respiratorio, que produce sustancias químicas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS). A pesar de su nombre que suena a pulmón, el estallido respiratorio se produce en las células inmunitarias de todo el cuerpo.
Las ROS ayudan a los glóbulos blancos que consumen patógenos, llamados fagocitos (del griego «comer»), a destruir a los invasores que han devorado. Si no se producen ROS, esos patógenos pueden proliferar sin control, lo que provoca complicaciones debilitantes. Como resultado, los portadores de esta CIBER Las mutaciones las hacen vulnerables no sólo a la tuberculosis sino a una amplia variedad de enfermedades infecciosas.
Para el estudio actual, el equipo sospechó que un error innato de inmunidad similar podría estar detrás de las infecciones graves y recurrentes de tuberculosis que sufrieron dos personas en Colombia (una mujer de 28 años y su prima de 32) que habían sido hospitalizadas repetidamente con importantes afecciones pulmonares. En cada ciclo, inicialmente respondieron bien a los antibióticos antituberculosos, pero al cabo de un año enfermaron nuevamente.
Sin embargo, lo más sorprendente es que sus registros de salud a largo plazo mostraron que sus sistemas inmunológicos funcionaban normalmente y que, por lo demás, estaban sanos.
Una deficiencia reveladora
Para descubrir por qué eran particularmente propensos a contraer tuberculosis, los investigadores realizaron una secuenciación del exoma completo en ambos, así como un análisis genético de sus respectivos padres y familiares.
Los dos eran los únicos miembros de su extensa familia con una mutación en el Factor de necrosis tumoral Gen que codifica proteínas vinculadas a la regulación de diversos procesos biológicos. La producción aumentada de TNF, abreviatura de «factor de necrosis tumoral», también se asocia con diversas afecciones, como el shock séptico, el cáncer, la artritis reumatoide y la caquexia, que provoca una peligrosa pérdida de peso.
La proteína es secretada en gran parte por un tipo de fagocito llamado macrófago, que depende de las moléculas ROS generadas por el estallido respiratorio para acabar con los patógenos que ha consumido.
En estos dos pacientes, la Factor de necrosis tumoral El gen no funcionó, lo que impidió que se produjera el estallido respiratorio y, por lo tanto, la creación de moléculas ROS. Como resultado, los macrófagos alveolares de los pacientes, ubicados en sus pulmones, fueron invadidos por Mtb.
«Sabíamos que el estallido respiratorio era importante para proteger a las personas contra varios tipos de micobacterias, pero ahora sabemos que el TNF en realidad regula el proceso», afirma Boisson-Dupuis. «Y cuando falta en los macrófagos alveolares, las personas serán susceptibles a la tuberculosis transmitida por el aire».
Y añade: «Resulta muy sorprendente que las personas que estudiamos sean adultos que nunca han padecido otras enfermedades infecciosas, a pesar de haber estado expuestos repetidamente a sus microbios. Al parecer, corren un riesgo selectivo de contraer tuberculosis».
Potencial de tratamiento
El descubrimiento también resuelve un antiguo misterio sobre por qué los inhibidores del TNF, que se utilizan para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias, aumentan las probabilidades de contraer tuberculosis. Sin el TNF, una parte clave de la defensa contra esta enfermedad no funciona.
Los hallazgos pueden llevar a una reevaluación radical del papel del TNF en la función inmunológica y a nuevas posibilidades de tratamiento. «El TNF es necesario para la inmunidad contra el Mtb, pero parece ser redundante para la inmunidad contra muchos otros patógenos», afirma Casanova. «Por lo tanto, la pregunta es: ¿qué otras citocinas proinflamatorias están haciendo las funciones que pensábamos que hacía el TNF? Si podemos descubrirlo, tal vez podamos bloquear estas citocinas en lugar del TNF para tratar enfermedades en las que la inflamación desempeña un papel».
