Crédito: Hajera Amatullah et al, Célula (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.048
La estructura de la cromatina, la mezcla de ADN y proteínas que forman los cromosomas, puede afectar la expresión génica, y ciertos «lectores» de cromatina son importantes para monitorear esta estructura, a menudo en respuesta a señales ambientales.
Las mutaciones dentro de uno de esos lectores, llamado proteína moteada 140 (SP140), están asociadas con un mayor riesgo de ciertas enfermedades inmunitarias, incluida la enfermedad de Crohn, un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal.
Una nueva investigación dirigida por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) y publicada en Célula proporciona información sobre los mecanismos detrás de este vínculo, apuntando a posibles objetivos terapéuticos.
La expresión de SP140 está únicamente restringida a las células inmunitarias, como los macrófagos, que rodean y matan a los microorganismos, eliminan las células muertas y estimulan la acción de otras células inmunitarias.
Los análisis de proteínas realizados por Kate L. Jeffrey, Ph.D., investigadora principal de inmunología en MGH y profesora asociada de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, y sus colegas, revelaron que SP140 reprime las topoisomerasas (TOP), que son enzimas que ayudan a desenredar el ADN. durante la replicación.
El equipo también encontró que en humanos y ratones, la pérdida de SP140 resultó en una actividad TOP desatada, lo que en última instancia condujo a una expresión génica defectuosa y a la eliminación de bacterias por parte de los macrófagos que causaron anomalías intestinales. La inhibición de TOP rescató estos defectos en ratones con inflamación característica de la enfermedad de Crohn, una condición que sigue siendo incurable mediante intervenciones quirúrgicas o terapéuticas.
«Aplicando una combinación de genética humana, proteómica, bioquímica, utilización de células inmunitarias primarias de personas con enfermedad de Crohn y estudios en animales in vivo, nuestro estudio destaca el poder de examinar las mutaciones genéticas asociadas a enfermedades humanas para avanzar en la comprensión mecánica de la enfermedad», dice Jeffrey. .
«El trabajo amplía nuestra comprensión de la epigenética en la salud, o los cambios físicos en la estructura del ADN de las células que afectan la expresión de los genes en respuesta a las señales ambientales. Sin embargo, lo importante es que reveló cómo la desregulación de los factores epigenéticos impulsa enfermedades como la enfermedad de Crohn que están aumentando. en incidencia debido a la compleja interacción de los genes más el medio ambiente».
Varios inhibidores de TOP están aprobados para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, y muchos en la clase de medicamentos se están probando en ensayos clínicos de cáncer en curso. Estos últimos hallazgos indican que los ensayos clínicos también deberían probar su eficacia contra la enfermedad de Crohn.
Otros coautores incluyen a Hajera Amatullah, Isabella Fraschilla, Sreehaas Digumarthi, Julie Huang, Fatemeh Adiliaghdam, Gracia Bonilla, Lai Ping Wong, Marie-Eve Rivard, Claudine Beauchamp, Virginie Mercier, Philippe Goyette, Ruslan I. Sadreyev, Robert M. Anthony y John Rioux.
Enzima epigenética falta en algunos pacientes con enfermedad de Crohn
Hajera Amatullah et al, La pérdida de función del lector epigenético SP140 provoca la enfermedad de Crohn debido a las topoisomerasas de macrófagos no controladas, Célula (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.048
Citación: Nuevos conocimientos sobre los mecanismos detrás de la enfermedad de Crohn apuntan a un posible objetivo terapéutico (22 de agosto de 2022) consultado el 22 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-08-insights-mechanisms-crohn-disease-potential.html
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