Nuevos conocimientos sobre la lucha contra el cáncer de próstata resistente a los medicamentos

Una investigación reciente de la Universidad del Este de Finlandia arroja luz sobre la importancia del receptor de glucocorticoides en el cáncer de próstata resistente a los medicamentos y muestra que el desarrollo de resistencia a los medicamentos podría prevenirse limitando la actividad de las proteínas correguladoras.

Los glucocorticoides regulan procesos biológicos vitales al afectar la codificación de genes a través de un factor de transcripción de unión al ADN, concretamente el receptor de glucocorticoides. La actividad del receptor de glucocorticoides se utiliza ampliamente en medicina porque los glucocorticoides tienen un fuerte efecto antiinflamatorio.

Por este motivo, los glucocorticoides sintéticos son uno de los fármacos más recetados en el mundo. Se utilizan para tratar enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide, y como terapia adyuvante en pacientes con cáncer para aliviar los efectos secundarios de la terapia contra el cáncer. En el cáncer de sangre, los glucocorticoides son fármacos importantes que limitan el crecimiento de las células cancerosas.

Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el receptor de glucocorticoides también tiene un efecto oncogénico o promotor del cáncer en cánceres como el de mama y el de próstata. En el cáncer de próstata, el receptor de glucocorticoides puede sustituir la actividad del receptor de andrógenos, que es el principal factor oncogénico en este cáncer, cuando su actividad es inhibida por el tratamiento farmacológico. Por tanto, los glucocorticoides ayudan al cáncer de próstata a desarrollar resistencia a la terapia farmacológica.

«Debido a esta resistencia a los medicamentos y a los efectos promotores del cáncer, es importante estudiar cómo funciona el receptor de glucocorticoides a nivel celular y molecular en el cáncer», señala el investigador de la Academia Docent Ville Paakinaho de la Universidad del Este de Finlandia.

El Laboratorio Paakinaho ha publicado dos estudios recientes de secuenciación profunda de todo el genoma sobre el tema. La primera, publicado en Investigación de ácidos nucleicosexploró cómo el receptor de glucocorticoides reemplaza al receptor de andrógenos a nivel molecular.

«Este estudio demostró que el receptor de glucocorticoides sólo puede utilizar regiones reguladoras que ya están activas en las células del cáncer de próstata», afirma la investigadora doctoral Laura Helminen de la Universidad del Este de Finlandia.

En otras palabras, la resistencia a los medicamentos mediada por receptores de glucocorticoides surge a través de estas regiones reguladoras y, al afectar la actividad de estas áreas, se podrían prevenir los efectos nocivos de los glucocorticoides en el cáncer de próstata.

Los análisis bioinformáticos indicaron que el factor de transcripción pionero FOXA1 es un posible objetivo. Se sabe que FOXA1 tiene propiedades promotoras del cáncer, por lo que los investigadores asumieron que inhibir su actividad limitaría el desarrollo de cáncer de próstata resistente a los medicamentos mediado por receptores de glucocorticoides. Sin embargo, sorprendentemente, el efecto fue exactamente el contrario: la inhibición de la actividad de FOXA1 aumentó aún más la actividad del receptor de glucocorticoides y el desarrollo de resistencia a los medicamentos.

Esto se debe a que se descubrió que FOXA1 estaba involucrado en el silenciamiento del gen del receptor de glucocorticoides, y esto es lo que aumentó su actividad cuando se inhibió FOXA1.

«La investigación a menudo revela lo inesperado y eso es parte de su encanto», dice Paakinaho.

Sin embargo, en el caso del cáncer de próstata resistente a los medicamentos, la actividad del receptor de glucocorticoides en las regiones reguladoras puede verse influenciada a través de una vía alternativa. Se identificaron proteínas correguladoras como un objetivo alternativo a través del cual el receptor de glucocorticoides afecta la regulación de la expresión genética. Estas proteínas incluyen EP300 y CREBBP. Varias compañías farmacéuticas están desarrollando inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a estas proteínas y algunos ya se están estudiando en pacientes.

En otro estudio realizado por el Laboratorio Paakinaho, los investigadores exploraron formas de inhibir los efectos mediados por los receptores de glucocorticoides mediante la inhibición de las proteínas correguladoras. Estos hallazgos fueron reportado en Ciencias de la vida celulares y moleculares.

«El silenciamiento de las proteínas EP300 y CREBBP con un inhibidor de molécula pequeña impidió claramente la actividad del receptor de glucocorticoides en las células de cáncer de próstata», afirma la investigadora del proyecto Jasmin Huttunen de la Universidad del Este de Finlandia.

Esto permitió inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata resistentes a los medicamentos. Además, los investigadores descubrieron que silenciar EP300 y CREBBP también inhibía eficazmente la actividad del receptor de andrógenos, especialmente en las células de cáncer de próstata que tienen una amplificación del gen del receptor de andrógenos. Esta amplificación se encuentra hasta en la mitad de los pacientes con cáncer de próstata avanzado.

Sorprendentemente, el inhibidor de EP300 y CREBBP también inhibió la actividad de FOXA1, al tiempo que conservaba su capacidad para silenciar la expresión del gen del receptor de glucocorticoides. Mediante el uso del inhibidor EP300 y CREBBP, fue posible bloquear la actividad de FOXA1 sin el desarrollo de resistencia a los fármacos mediada por receptores de glucocorticoides.

En última instancia, se descubrió que la inhibición de la actividad tanto del receptor de andrógenos como de glucocorticoides se debía principalmente a la limitación de la actividad de FOXA1. El estudio sugiere que el tratamiento dirigido a las proteínas correguladoras también podría ser eficaz en el cáncer de próstata no tratado.