Nuevos conocimientos sobre el cáncer de hígado utilizando organoides

Científicos del Centro Princesa Máxima de oncología pediátrica y el Instituto Hubrecht en los Países Bajos han revelado nuevos conocimientos científicos sobre las características del carcinoma fibrolamelar (FLC), un tipo raro de cáncer de hígado infantil.

Sus hallazgos, publicados hoy en Comunicaciones de la naturaleza, puede ayudar a desarrollar nuevas terapias farmacológicas en el futuro. Los miniórganos y el sistema de «tijera molecular» CRISPR-Cas9 permitieron a los investigadores comprender mejor la biología tumoral y las consecuencias biológicas de los diferentes cambios en el ADN. También descubrió la probable célula de origen de uno de los tipos de tumores FLC.

El carcinoma fibrolamelar (FLC) es un tipo de cáncer de hígado que afecta principalmente a adolescentes y adultos jóvenes. El carcinoma fibrolamelar, que afecta a una de cada 5 millones de personas por año, ciertamente puede considerarse raro. La tasa de supervivencia sigue siendo baja. Para cambiar esto, se necesitan con urgencia nuevas formas de tratamiento.

Nuevos modelos de organoides humanos

La Dra. Benedetta Artegiani, líder del grupo de investigación del Centro Princesa Máxima de oncología pediátrica, y la Dra. Delilah Hendriks, investigadora del Instituto Hubrecht, codirigieron un nuevo estudio sobre el carcinoma fibrolamelar mediante el uso de tecnologías innovadoras. Esto permitió a los investigadores comprender mejor las diferentes consecuencias biológicas de las diferentes mutaciones encontradas en FLC y estudiar la biología de los tumores. Esta nueva información es necesaria para comprender por qué surgen los tumores e identificar posibles objetivos para mejores tratamientos para la enfermedad.

Artegiani dice: «Usamos organoides de hígado humano sano, mini-hígados cultivados en el laboratorio, en nuestra investigación. Desarrollamos una serie de organoides, todos con diferentes cambios en el ADN, mutaciones, que previamente se habían relacionado con FLC. Cambiamos la genética fondo de los organoides usando la técnica de modificación de ADN CRISPR-Cas9, que funciona como una ‘tijera molecular’. Debido a su rareza, no hay mucho tejido tumoral disponible para la investigación. Gracias a esta técnica pudimos estudiar este tipo de tumor».

Diferentes mutaciones genéticas subyacen a diferentes grados de agresividad

Artegiani y Hendriks construyeron los modelos organoides hepáticos modificando la proteína quinasa A (PKA) usando CRISPR-Cas9. La PKA es una proteína de señalización compleja, capaz de activar o desactivar otras proteínas. Este ‘interruptor de proteína’ está compuesto por diferentes unidades, cada una de ellas codificada por un gen diferente. Cambiar la función de las diferentes unidades a través de cambios genéticos parece ser crucial para la aparición de CLL.

Los organoides contenían el llamado gen de fusión mutante DNAJB1-PRKACA. Este cambio en el ADN se encuentra muy a menudo en los tumores FLC. Hendriks dice: «Al reconstruir esta mutación en los organoides, vimos que, de hecho, es capaz de reflejar múltiples características de los tumores que vemos en pacientes con FLC. Sin embargo, esta única mutación causó un efecto bastante leve en el comportamiento celular y molecular general. de las células del hígado».

La situación cambió por completo cuando introdujeron otro conjunto de cambios en el ADN, que también se encuentran en pacientes con FLC. Artegiani dice: «Este segundo fondo no solo contiene una mutación en uno de los genes PKA, PRKAR2A, sino también en un gen adicional llamado BAP1. En este caso, los organoides presentaban características típicas de un cáncer agresivo. Esto sugiere que diferentes genes FLC antecedentes conducen a diferentes grados de agresividad tumoral».

Además de esto, el efecto de transformación muy mejorado causado por los cambios en el ADN de BAP1 y PRKAR2A permite que las células se adapten a diferentes entornos. Esto posiblemente explique el crecimiento descontrolado de células durante la formación del tumor CLL.

Los investigadores concluyeron que, aunque las mutaciones en los genes PKA son cruciales, es posible que no sean suficientes para el desarrollo de CLL. Hendriks dice: «Estos hallazgos abren la posibilidad de buscar otros factores que ocurran junto con las mutaciones de PKA en los tumores FLC. Esto podría explotarse potencialmente para posibles terapias futuras para esta forma de cáncer infantil».

Descubriendo la célula de origen en el carcinoma fibrolamelar

Para poder desarrollar nuevas terapias, también es fundamental comprender la biología del propio cáncer. Uno de los primeros pasos es comprender de qué tipo de célula se origina el cáncer: la célula de origen. Comprender la importancia de las fallas genéticas específicas en el inicio de la FLC y la célula original podría ser crucial para comprender cómo podría comportarse el tumor más adelante.

Sin embargo, durante el estudio, esto resultó ser particularmente difícil para FLC. «La causa principal es que estos tumores presentan características tanto de hepatocitos como de células ductales, las dos células más importantes del hígado. Nuestros organoides demostraron que la cooperación de PRKAR2A y BAP1 transformó un hepatocito originalmente sano en una célula ductal, con un aumento del tallo canceroso. características celulares», dice Artegiani.

«Esta transformación de un tipo de célula en otro se llama transdiferenciación. Este es un fenómeno particularmente interesante que podría ocurrir en varios tumores y hace que la identificación de la célula de origen sea particularmente difícil. Sin embargo, con el uso de nuestros modelos, pudimos descubrir los hepatocitos como la probable célula de origen».

En conjunto, este estudio avanza en gran medida en la comprensión de la FLC y allana el camino para futuras investigaciones sobre cómo tratar mejor este tipo de cáncer raro. Los conocimientos sobre defectos genéticos podrían conducir potencialmente a nuevas terapias para niños con esta enfermedad. Y comprender la importancia de las fallas genéticas específicas en el inicio de la FLC también podría ayudar en el futuro a comprender mejor la heterogeneidad del tumor y la respuesta entre los pacientes.

Brindado por Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica