Nuevo papel de la edición de ARN por ADAR2 en la leucemia mielógena aguda del factor de unión central

Un equipo de investigadores del Instituto de Ciencias del Cáncer de Singapur (CSI Singapur) en la Universidad Nacional de Singapur (NUS), codirigido por el profesor Daniel G. Tenen y la profesora asociada Polly Chen Leilei, hizo un descubrimiento sin precedentes de un mecanismo hasta ahora no apreciado. que conduce a la desregulación de ADAR2 (adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN) en las leucemias mielógenas agudas del factor de unión central (CBF-AML), y destacó la relevancia funcional del papel de ADAR2 en la leucemogénesis. La investigación fue publicada en la revista Sangre el 16 de febrero de 2023.

Se ha demostrado que la edición de ARN de adenosina a inosina (A a I), catalizada por la familia ADAR de enzimas ADAR1 y ADAR2, contribuye a múltiples tipos de cáncer. Sin embargo, se sabe poco sobre su papel en las neoplasias malignas hematológicas. Aquí, el equipo describió exhaustivamente la expresión de ADAR (ADAR1–3) en diferentes subtipos de AML y descubrió que ADAR2, pero no ADAR1 y ADAR3, se expresaba de forma diferente en pacientes con CBF-AML. CBF-AML se caracteriza por la presencia de translocaciones t(8;21) o inv(16), que afectan al heterodímero del factor de transcripción RUNX.

El equipo también descubrió un mecanismo regulador no descrito previamente que conduce a la regulación negativa de ADAR2 en las AML, en el que la formación del gen de fusión AML1-ETO y su forma truncada AE9a detiene la transcripción del gen ADAR2. Para respaldar aún más su hipótesis de que la pérdida de ADAR2 y la edición del ARN pueden contribuir específicamente al desarrollo de CBF-AML, reexpresaron ADAR2 en CBF-AML y no CBF-AML y encontraron que la leucemogénesis se suprimió en CBF-AML. células. Además, el equipo también descubrió por primera vez que la capacidad de edición de ARN de ADAR2 era esencial para suprimir la leucemogénesis en un modelo de ratón con AML impulsado por AE9a.

«La comprensión del papel de la edición de ARN mediada por ADAR2 y ADAR2 en el cáncer se ha descuidado durante mucho tiempo, y los investigadores en este campo se centran más en el papel de la edición de ARN y ADAR1 en los cánceres, incluidas las neoplasias malignas hematológicas. Nuestra motivación es investigar sistemáticamente el potencial función de la edición de ARN mediada por ADAR en la LMA», dijo Assoc. Prof. Chen, coautor principal de este artículo y experto internacionalmente conocido en el papel de la edición de ARN en el cáncer.

Este trabajo impulsa al equipo a profundizar en las causas y las consecuencias funcionales de la desregulación de ADAR2 en múltiples enfermedades, incluido el cáncer, así como en los mecanismos subyacentes (dependientes o independientes de la edición) que conducen a la patogénesis. CBF-AML representa hasta el 20% de los casos de AML.

Si bien tiene un pronóstico relativamente bueno, aproximadamente la mitad de los pacientes con AML eventualmente recaerán con bajas tasas de supervivencia posteriores. Por lo tanto, la capacidad de modular el nivel de ADAR2 y la frecuencia de edición de sus sustratos de ARN puede tener un gran potencial para desarrollar terapias de ARN contra CBF-AML, lo que lleva a mejores resultados de tratamiento.