Nuevo fármaco preclínico podría tener potencial para combatir la depresión, las lesiones cerebrales y los trastornos cognitivos

James Bibb, Ph.D., y sus colegas han descrito un fármaco preclínico novedoso que podría tener el potencial de combatir la depresión, las lesiones cerebrales y las enfermedades que afectan la cognición. El fármaco, que en particular es permeable al cerebro, actúa para inhibir la enzima quinasa Cdk5.

Cdk5 es un regulador crucial de la señalización en las neuronas cerebrales. Más de tres décadas de estudio, se ha implicado en condiciones neuropsiquiátricas y neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. La eliminación de la enzima en ratones los hace resistentes al estrés, mejora su cognición, protege las neuronas de accidentes cerebrovasculares y traumatismos craneales y disminuye la neurodegeneración.

Si bien los inhibidores de Cdk5 podrían ofrecer beneficios terapéuticos potenciales y nuevas formas de estudiar la función cerebral básica, los compuestos anti-Cdk5 anteriores de primera y segunda generación se bloquean en gran medida en la barrera hematoencefálica que restringe el movimiento de solutos desde la sangre hasta el sistema nervioso central. líquido extracelular del sistema. Hasta la fecha, no se ha aprobado ningún inhibidor de Cdk5 para tratar ninguna enfermedad neuropsiquiátrica o degenerativa.

Bibb y sus colegas ahora informan detalles de su compuesto permeable al cerebro anti-Cdk5, 25-106. También muestran que la administración sistémica de 25-106 altera el comportamiento neurológico en ratones, reduciendo el comportamiento similar a la ansiedad.

«Como quizás el primer inhibidor sistémico robusto, 25-106 representa una herramienta farmacológica emocionante, ampliable y traducible para estudiar la función de la actividad de Cdk5 en animales de tipo salvaje», dijo Bibb, profesor del Departamento de Cirugía de la Universidad de Alabama en Birmingham. . «Lograr la aplicabilidad sistémica puede considerarse un paso adelante hacia la prueba de inhibidores de Cdk5 para tratar enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas. Esto proporciona un panorama prometedor para estudios futuros para evaluar los efectos de los inhibidores de Cdk5 permeables al cerebro para combatir el estrés, la ansiedad, la depresión y la adicción. , cáncer y neurodegeneración».

El estudio, «La administración sistémica de un inhibidor de Cdk5 permeable al cerebro altera el comportamiento neurológico», se publica en la revista Fronteras en Farmacología.

En el artículo, los investigadores describen la síntesis del inhibidor basado en aminopirazol y usaron modelos moleculares para mostrar que 25-106 parece ocupar el mismo bolsillo de unión hidrofóbico que el inhibidor de Cdk5 bien establecido, roscovitina.

Demostraron que 25-106 inhibía la actividad de Cdk5 de manera dependiente de la dosis en cortes del estriado cerebral ex vivo, y que también penetraba en el cerebro después de la administración sistémica en ratones para inhibir Cdk5 in vivo. Midieron los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de 25-106 en el plasma sanguíneo y el cerebro de ratones, y la distribución fuera del objetivo de 25-106 en el hígado y los riñones.

Los ratones que recibieron 25-106 sistémico mostraron un neurocomportamiento modulado en la prueba de laberinto de campo abierto y la prueba de suspensión de la cola, cambios ansiolíticos que se han relacionado previamente con ratones knockout para Cdk5.

Descubrieron que 25-106 es un inhibidor no selectivo tanto de Cdk5 como de otra quinasa dependiente de ciclina, Cdk2, pero tenga en cuenta que se encuentran niveles muy bajos de Cdk2 en el cerebro. Sin embargo, se desconoce cualquier efecto tóxico o fuera del objetivo de la inhibición sistémica de Cdk2 por 25-106.