Nuevo enfoque identifica compuestos anticancerígenos altamente específicos

Investigadores del Baylor College of Medicine y del Texas Children’s Hospital han identificado compuestos potentes y altamente específicos que interfieren con las proteínas que contienen bromodominio (BD) involucradas en el cáncer. Los compuestos, llamados inhibidores BET BD1, son un punto de partida en el desarrollo de fármacos anticancerígenos potencialmente más efectivos con menos efectos secundarios.

El equipo informa en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias que el enfoque novedoso desarrollado en el Centro para el Descubrimiento de Fármacos (CDD) de Baylor permite la detección de miles de millones de compuestos a la vez e identifica con precisión moléculas potentes similares a fármacos que se unen a la proteína cancerosa de interés. Una ventaja clave de este enfoque es el precio: estas pantallas son una fracción del costo de los métodos anteriores. En experimentos de laboratorio con células, los nuevos inhibidores de BD1 tenían una marcada actividad antileucémica.

«Las proteínas que contienen BD están implicadas en el cáncer, la inflamación, las enfermedades infecciosas y los trastornos metabólicos y se han convertido en objetivos potenciales de fármacos en una variedad de enfermedades», dijo la Dra. Joanna Yi, una de las autoras principales y profesora asistente de hematología/oncología pediátrica. en Baylor y Texas Children’s. «Más de una década de investigación ha demostrado que los inhibidores de BD pueden ayudar a controlar el crecimiento del cáncer; sin embargo, cuando se probaron en ensayos clínicos, algunos tuvieron efectos secundarios y una eficacia limitada, lo que detuvo el desarrollo clínico adicional. Esto ha animado a nuestro grupo a buscar inhibidores de BD más eficaces. inhibidores».

Los investigadores se centraron en identificar inhibidores específicos para los primeros bromodominios (BD1) en el subgrupo de proteínas humanas bromodominio y extraterminal (BET). Investigaciones recientes han demostrado que BD1 es muy importante para impulsar el cáncer, explicaron los investigadores.

«Para identificar nuevos inhibidores de BD1, aprovechamos una herramienta de descubrimiento de fármacos innovadora, más rápida y más rentable llamada tecnología de química codificada por ADN, que nos permite examinar miles de millones de compuestos», dijo el primer autor, el Dr. Ram K. Modukuri. , científico de planta en el Departamento de Patología e Inmunología y el CDD en Baylor.

El método más comúnmente utilizado para descubrir fármacos, llamado cribado de alto rendimiento, implica cribar como máximo un millón de compuestos en tubos de ensayo individuales. Por el contrario, mediante el uso de la tecnología química codificada por ADN, el equipo pudo analizar 4 mil millones de moléculas codificadas por ADN en un solo tubo de ensayo contra BD1 para encontrar una que se uniera a él con alta especificidad en comparación con la unión a otros bromodominios.

«La tecnología de química codificada por ADN nos permitió identificar CDD-724, un compuesto que es altamente selectivo para BD1. Es unas 2000 veces mejor para inhibir BD1 que para inhibir otros bromodominios humanos, incluido el segundo bromodominio (BD2) del subgrupo BET ”, dijo Modukuri.

¿Cómo funciona la tecnología de química codificada por ADN?

«El proceso de tecnología de química codificada por ADN involucra una evaluación simultánea de miles de millones de moléculas, cada una etiquetada con un código de barras de ADN», dijo el autor correspondiente, el Dr. Martin Matzuk, profesor y presidente de patología e inmunología y director del Centro para el Descubrimiento de Fármacos en Baylor. «Las moléculas que se ‘pegan’ a la proteína (en este caso, BD1) se identifican mediante la secuenciación de su código de barras de ADN adjunto. Esta es una pantalla de detección rápida de fármacos, y nuestro estudio demuestra su enorme potencial para encontrar candidatos únicos para fármacos contra el cáncer. .»

Para entender mejor por qué su inhibidor BD1 se destaca sobre otros inhibidores, el equipo unió fuerzas con el Dr. Choel Kim, profesor asociado de farmacología y biología química, quien también es miembro del CDD y del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor. . Los investigadores realizaron estudios moleculares en 3D para determinar la ubicación precisa en la proteína BD1 a la que se une el inhibidor de BD1. Descubrieron que el inhibidor de BD1 se une a un área poco profunda de la proteína BD1; esto no se ve en otros inhibidores de BD1. Este hallazgo representa una nueva oportunidad para explorar otros inhibidores selectivos de BD1.

«Estamos buscando compuestos altamente específicos, potentes y efectivos con efectos secundarios reducidos que podamos llevar a la clínica», dijo Yi, también miembro del CDD de Baylor y del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan. «Estamos listos para probar estos compuestos en modelos animales para evaluar su seguridad y eficacia, que está un paso más cerca de los ensayos clínicos».