Nuevo anticuerpo biespecífico de células T muestra una potente actividad antitumoral en modelos preclínicos de glioblastoma

El glioblastoma multiforme (GBM) es uno de los tipos de tumores más agresivos y de rápido crecimiento, y el cáncer de cerebro más común con una mediana de supervivencia general de aproximadamente 15 meses. A pesar de los avances recientes en las modalidades de tratamiento, GBM sigue siendo incurable en gran medida.

«Teniendo en cuenta el pronóstico sombrío del glioblastoma, mejorar los resultados para estos pacientes representa una necesidad clínica crítica e insatisfecha. Si bien las terapias basadas en el sistema inmunitario se han intensificado en el tratamiento más eficaz de algunos tipos de tumores, incluidos el melanoma y el cáncer de pulmón, esta promesa aún no se ha extendido a tumores ‘fríos’ no inflamados como el glioblastoma», dice Joan Seoane, codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO y autor correspondiente de este estudio, junto con Pablo Umaña, Roche Innovation Center Zurich (RICZ), Roche Pharma Investigación y Desarrollo Temprano (pRED), Suiza.

En los últimos años, los anticuerpos biespecíficos en la inmunoterapia contra el cáncer han cobrado impulso en las investigaciones preclínicas y clínicas y, posteriormente, se han aprobado varios para el tratamiento de diferentes neoplasias malignas, incluida la leucemia linfoblástica aguda. Estos agentes todavía tienen que demostrar su eficacia para combatir otras formas de cáncer, incluidos los tumores sólidos. El principal desafío en el desarrollo de anticuerpos biespecíficos de células T es la falta de antígenos específicos de tumores que puedan dirigirse exclusivamente a las células tumorales sin dañar las células sanas. En el caso de GBM, los bajos niveles inherentes de infiltración de células T CD8 representan un factor adicional que obstaculiza.

Los resultados de esta investigación actual, ahora publicados en Terapéutica molecular del cáncerfinalmente podría superar estos dos obstáculos principales y, por lo tanto, extender el potencial de las terapias inmunológicas a esta población de pacientes.

La variante III de EGFR como diana para la inmunoterapia

La expresión tumoral específica de la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRvIII), el más común EGFR La mutación que ocurre en hasta el 25-30% de los gliomas de alto grado, especialmente GBM, representa un neoantígeno expresado exclusivamente en células tumorales y podría abrir una nueva vía para el desarrollo de anticuerpos biespecíficos de células T dirigidos a EGFRvIII.

«Dado que EGFRvIII solo se expresa en la superficie de las células tumorales y no en el tejido sano, este objetivo novedoso podría desempeñar un papel importante en el montaje de una respuesta inmunitaria. La posibilidad de redirigir las células T para concentrarse y destruir las células cancerosas podría traducirse en una mejora resultados para los pacientes con glioblastoma», añade Joan Seoane, Profesor de Investigación ICREA e Investigador Principal del Grupo de Expresión Génica y Cáncer del VHIO.

Un enfoque de dos puntas

En este estudio, los investigadores diseñaron y desarrollaron el nuevo anticuerpo biespecífico de células EGFRvIII-T (EGFRvIII-TCB). Específicamente, EGFRvIII-TCB recluta células T positivas para CD3, que están implicadas en la activación tanto de las células T citotóxicas como de las células T auxiliares, en la vecindad de las células tumorales que expresan EGFRvIII para inducir la citotoxicidad.

Este anticuerpo tiene tres brazos, dos de los cuales se dirigen a esta mutación y el otro se fusiona con las células T. Esta estrategia 2:1 lo potencia para impulsar la infiltración de células T y desencadenar la activación en glioblastomas que expresan EGFRvIII.

«Cuando la mutación no está presente, el anticuerpo no funciona. Solo aquellos pacientes con tumores que expresan EGFRvIII se beneficiarían de este tratamiento inmunológico. Nuestro nuevo compuesto podría extender la promesa de la medicina de precisión al glioblastoma y brindarles a los pacientes una opción de tratamiento más segura». evitando dañar las células sanas», dice Rafaella Iurlaro, coautora de este manuscrito y becaria posdoctoral del grupo de Joan Seoane.

Poniendo EGFRvIII-TCB a la prueba clínica

La validación preclínica de este anticuerpo biespecífico, encabezada por Joan Seoane, proporcionó la base para un primer ensayo clínico en humanos para evaluar este compuesto biespecífico como monoterapia en glioblastoma positivo para EGFRvIII recién diagnosticado o recurrente.

Con el objetivo de verificar la seguridad de este agente en los pacientes, determinar la dosis óptima y obtener datos que respalden su eficacia en la clínica, este ensayo actualmente está reclutando pacientes en cinco centros oncológicos, incluido el VHIO, y está dirigido por María Vieito, CORE Investigador Fase I en la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-CaixaResearch del VHIO y Oncólogo Médico en el Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH) dirigido por el Director del VHIO Josep Tabernero (Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus ).

«La posibilidad de introducir células T en un tumor frío como el glioblastoma representa un punto de inflexión en el tratamiento más eficaz de esta devastadora enfermedad. Según nuestros datos preclínicos, tenemos todos los motivos para ser optimistas sobre la fase temprana de desarrollo clínico de fármacos de nuestro investigaciones», concluye Seoane.

Proporcionado por Vall d’Hebron Instituto de Oncología