Nueva estrategia reduce el daño cerebral en la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados en ratones

La enfermedad de Alzheimer es la más común y conocida de las tauopatías, un conjunto de enfermedades cerebrales neurodegenerativas causadas por enredos tóxicos de la proteína tau. Un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ha demostrado que dirigirse a los astrocitos, una célula inflamatoria en el cerebro, reduce el daño cerebral y la inflamación relacionados con tau en ratones.

Los hallazgos, disponibles en línea en ciencia medicina traslacional, resaltar el papel fundamental de los astrocitos en la conducción del daño cerebral en las tauopatías y abrir nuevas vías hacia mejores terapias para el grupo de afecciones devastadoras y difíciles de tratar.

«La inflamación cerebral está emergiendo como un contribuyente al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y esa inflamación es impulsada por células no neuronales en el cerebro, incluidos los astrocitos», dijo el autor principal, Gilbert Gallardo, Ph.D., profesor asistente de neurología. «Nuestro estudio destaca que los astrocitos inflamados están contribuyendo a las patologías asociadas con tau y sugiere que suprimir su reactividad puede ser beneficioso para reducir la inflamación cerebral y retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer».

Tau, que normalmente se encuentra dentro de las neuronas del cerebro, ayuda a formar el andamiaje interno que les da forma a las neuronas. Sin embargo, cuando tau se enreda, provoca inflamación cerebral, daño tisular y deterioro cognitivo. Tau forma marañas en personas que portan mutaciones en el gen tau o que han experimentado agresiones en el cerebro, como conmociones cerebrales repetidas o exposición a sustancias químicas neurotóxicas. En la enfermedad de Alzheimer, los ovillos de tau se forman relativamente tarde en el proceso de la enfermedad, aparentemente desencadenados por cambios cerebrales anteriores relacionados con la enfermedad, como la acumulación de placas de la proteína beta amiloide.

En muchas condiciones neurodegenerativas, los llamados astrocitos reactivos (astrocitos activados de tal manera que causan daño al tejido cerebral en lugar de protegerlo) abundan en los sitios de daño neuronal. En trabajos previos sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa pero no una tauopatía, Gallardo y sus colegas identificaron una proteína de astrocito que animaba a las células a adquirir características tóxicas y exacerbar la inflamación cerebral. Gallardo sospechó que la proteína, llamada alfa2-Na+/K+ adenosina trifosfatasa (alfa2-NKA), también podría impulsar la toxicidad de los astrocitos en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías.

Gallardo, la primera autora Carolyn Mann, entonces técnica en el laboratorio de Gallardo, y la coautora Celeste Karch, Ph.D., profesora asociada de psiquiatría, obtuvieron datos sobre el nivel de expresión del gen que codifica para alfa2-NKA. Estudiaron muestras de cerebro de 80 personas que habían muerto de Alzheimer; 82 que habían muerto de una tauopatía llamada parálisis supranuclear progresiva (PSP); y 76 que habían muerto por causas no relacionadas con la neurodegeneración. Los investigadores encontraron que la alfa2-NKA se expresaba mucho en las personas que habían muerto de Alzheimer o PSP en comparación con las que habían muerto por otras causas, lo que sugiere que la proteína podría contribuir al daño cerebral en ambas condiciones.

Para investigar más a fondo el papel de alpha2-NKA, los investigadores recurrieron a ratones genéticamente modificados para comenzar a desarrollar ovillos tau alrededor de los 6 meses de edad. A los 9 meses y medio de edad, los cerebros de estos animales están dañados, atrofiados e inflamados, y han perdido la capacidad de realizar correctamente las tareas cotidianas de la vida de los roedores, como construir un nido. Los investigadores encontraron que, al igual que las personas con tauopatías, los ratones genéticamente modificados también tenían niveles elevados de alfa2-NKA en sus cerebros. Los niveles aumentaron a medida que los ratones envejecían y la inflamación y el daño cerebral empeoraban.

La digoxina, un fármaco utilizado para tratar enfermedades del corazón, interfiere con la actividad de alpha2-NKA. Los investigadores probaron si el tratamiento de ratones con digoxina podría reducir los enredos de tau, la contracción y la inflamación del cerebro y los cambios de comportamiento. El fármaco funcionó y, además, funcionó tanto si se les daba el compuesto a ratones menores de 6 meses, cuando los animales apenas comenzaban a desarrollar enredos de tau, como a los 8 meses, cuando los enredos y el daño ya estaban establecidos.

«El mensaje final aquí es que suprimir el estado astrocítico inflamado detiene la progresión de la enfermedad», dijo Mann. «Esto es importante porque las terapias experimentales para el Alzheimer y las taupatías relacionadas se han centrado en gran medida en la eliminación de proteínas patológicas que han estado implicadas en la disfunción y muerte neuronal. Pero nuestro estudio proporciona evidencia de que atacar los astrocitos inflamados y la inflamación cerebral puede ser la clave para tratar con éxito dichas afecciones. .»

Si bien la digoxina ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para ciertas afecciones cardíacas, sus efectos en el cerebro deben estudiarse más a fondo antes de que pueda evaluarse como una terapia potencial para el Alzheimer y las tauopatías relacionadas, dijo Gallardo.