Los tratamientos contra el cáncer se han movido durante mucho tiempo hacia la personalización: encontrar los medicamentos adecuados que funcionen para el tumor único de un paciente, en función de patrones genéticos y moleculares específicos. Muchas de estas terapias dirigidas son muy eficaces, pero no están disponibles para todos los tipos de cáncer, incluidos los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que tienen una mutación genética LKB1. Un nuevo estudio dirigido por el profesor del Instituto Salk Reuben Shaw y la ex becaria postdoctoral Lillian Eichner, ahora profesora asistente en la Universidad Northwestern, reveló que el trametinib y el entinostat aprobados por la FDA (que actualmente se encuentran en ensayos clínicos) se pueden administrar en conjunto para producir menos y más pequeños tumores en ratones con NSCLC mutado en LKB1.
Los hallazgos fueron publicados en Avances de la ciencia el 17 de marzo de 2023.
«Para los casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas con la mutación LKB1, la quimioterapia estándar y los tratamientos de inmunoterapia no son efectivos», dice Shaw, autor principal y coautor correspondiente del estudio, y director del Centro de Cáncer de Salk. «Nuestros hallazgos demuestran que hay una manera de abordar estos casos utilizando medicamentos aprobados por la FDA o que ya se encuentran en ensayos clínicos, por lo que este trabajo podría usarse fácilmente para un ensayo clínico en humanos».
Aproximadamente el 20 por ciento de todos los NSCLC tienen la mutación genética LKB1, lo que significa que actualmente no existen terapias dirigidas efectivas en el mercado para pacientes con este tipo de cáncer. Para crear una terapia que pudiera atacar la mutación LKB1, los investigadores recurrieron a las histonas desacetilasas (HDAC). Las HDAC son proteínas asociadas con el crecimiento tumoral y la metástasis del cáncer, con una sobreexpresión característica en tumores sólidos. Varios medicamentos inhibidores de HDAC ya están aprobados por la FDA (seguros para uso humano) para formas específicas de linfoma, pero faltan datos sobre su eficacia en tumores sólidos o si los tumores que tienen alteraciones genéticas específicas pueden exhibir un mayor potencial terapéutico.
Basado en hallazgos anteriores que conectan el gen LKB1 con otros tres HDAC que dependen de HDAC3, el equipo comenzó realizando un análisis genético de HDAC3 en modelos de ratón con NSCLC, y descubrió un papel inesperadamente crítico para HDAC3 en múltiples modelos. Después de establecer que HDAC3 era fundamental para el crecimiento de los tumores mutantes LKB1 difíciles de tratar, los investigadores examinaron a continuación si el bloqueo farmacológico de HDAC3 podría tener un efecto igualmente potente.
El equipo tenía curiosidad por probar dos medicamentos, entinostat (un inhibidor de HDAC en ensayos clínicos que se sabe que se dirige a HDAC1 y HDAC3) y trametinib aprobado por la FDA (un inhibidor de una clase diferente de enzimas relacionadas con el cáncer). Los tumores a menudo se vuelven rápidamente resistentes a trametinib, pero el tratamiento conjunto con un fármaco que inhibe una proteína aguas abajo de HDAC3 ayuda a reducir esta resistencia. Debido a que esa proteína se basa en HDAC3, los investigadores creyeron que un fármaco que se dirija a HDAC3, como el entinostat, también ayudaría a controlar la resistencia al trametinib.
Después de tratar ratones con cáncer de pulmón mutado en LKB1 con regímenes de tratamiento variables durante 42 días, el equipo descubrió que los ratones que recibieron tanto entinostat como trametinib tenían un 79 % menos de volumen tumoral y un 63 % menos de tumores en los pulmones que los ratones no tratados. Además, el equipo confirmó que entinostat era una opción de tratamiento viable en los casos en los que un tumor era resistente a trametinib.
«Pensamos que toda la clase de enzimas HDAC estaba directamente relacionada con la causa del cáncer de pulmón mutante LKB1. Pero no sabíamos el papel específico de HDAC3 en el crecimiento del tumor de pulmón», dice el primer y coautor Eichner. «Ahora hemos demostrado que HDAC3 es esencial en el cáncer de pulmón y que es una vulnerabilidad farmacológica en la resistencia terapéutica».
Los hallazgos pueden conducir a ensayos clínicos para probar el nuevo régimen en humanos, ya que entinostat ya se encuentra en ensayos clínicos y trametinib está aprobado por la FDA. Es importante destacar que Shaw ve este descubrimiento como transformador para los cánceres más allá del NSCLC, con aplicaciones potenciales en el linfoma, el melanoma y el cáncer de páncreas.
«Nuestro laboratorio se ha comprometido durante años con este proyecto, dando pasos pequeños y significativos hacia estos hallazgos», dice Shaw, titular de la cátedra William R. Brody. «Esta es realmente una historia de éxito sobre cómo la ciencia de descubrimiento básica puede conducir a soluciones terapéuticas en un futuro no muy lejano».
«Mi laboratorio independiente tiene la suerte de formar parte del Lurie Cancer Center de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, que apoya mucho la investigación traslacional. Esperamos que este entorno facilite el inicio de un ensayo clínico basado en estos hallazgos. dice Eichenner.
Otros autores incluyen a Stephanie D. Curtis, Sonja N. Brun, Joshua T. Baumgart, Elijah Trefts, Debbie S. Ross y Tammy J. Rymoff de Salk; y Caroline K. McGuire e Irena Gushterova de la Universidad Northwestern.
El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R35CA220538, P01CA120964, K22CA251636, 5T32CA009370, 5F32CA206400, CCSG P30CA014195 y CCSG P30CA23100), Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust (#2012-PG-MED002), American Cancer Sociedad (PF-15-037-01-DMC) y Fundación Chapman.
