Neuronas intestinales sensibles al dolor protegen contra la inflamación

Las neuronas que detectan el dolor protegen el intestino de la inflamación y el daño tisular asociado al regular la comunidad microbiana que vive en los intestinos, según un estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine.

Los investigadores, cuyo informe aparece el 14 de octubre en Célula, encontró en un modelo preclínico que las neuronas sensibles al dolor en el intestino secretan una molécula llamada sustancia P, que parece proteger contra la inflamación intestinal y el daño tisular relacionado al aumentar la población de microbios beneficiosos en el intestino. Los investigadores también encontraron que estos nervios sensibles al dolor disminuyen en número, con interrupciones significativas en sus genes de señalización del dolor, en personas que tienen enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

«Estos hallazgos remodelan nuestro pensamiento sobre la enfermedad inflamatoria crónica y abren un enfoque completamente nuevo para la intervención terapéutica», dijo el autor principal del estudio, el Dr. David Artis, director del Instituto Jill Roberts para la Investigación de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, director del Centro Friedman. de Nutrición e Inflamación y el Profesor Michael Kors de Inmunología en Weill Cornell Medicine.

El primer autor del estudio, el Dr. Wen Zhang, investigador postdoctoral en el laboratorio Artis, agregó que «definir una función sensorial previamente desconocida para estas neuronas específicas que influyen en la microbiota agrega un nuevo nivel de comprensión a las interacciones huésped-microbiota».

La EII cubre dos trastornos distintos, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y se cree que afecta a varios millones de personas en los Estados Unidos. Por lo general, se trata con medicamentos que se dirigen directamente a elementos del sistema inmunitario. Los científicos ahora aprecian que las bacterias que habitan en el intestino y otros microbios también ayudan a regular la inflamación intestinal.

Como el laboratorio del Dr. Artis y otros han demostrado en los últimos años, el sistema nervioso, que está «conectado» a la mayoría de los órganos, parece ser otro poderoso regulador del sistema inmunológico en las superficies de barrera del cuerpo. En el nuevo estudio, el Dr. Artis y su equipo examinaron específicamente las neuronas del dolor que inervan (extienden sus terminaciones nerviosas) en el intestino.

Estas neuronas del dolor que inervan el intestino, cuyos cuerpos celulares se encuentran en la parte inferior de la columna, expresan una proteína de superficie llamada TRPV1, que sirve como receptor de señales relacionadas con el dolor. TRPV1 puede activarse con calor intenso, ácido y el compuesto capsaicina del chile y la pimienta, por ejemplo, y el cerebro traduce esta activación en una sensación de dolor ardiente. Los investigadores descubrieron que silenciar estos receptores TRPV1 en los nervios intestinales, o eliminar las neuronas que expresan TRPV1, provocó una inflamación y un daño tisular mucho peores en modelos de ratones con EII, mientras que la activación de los receptores tuvo un efecto protector.

Los investigadores observaron que el empeoramiento de la inflamación y el daño tisular en ratones bloqueados con TRPV1 se asociaron con cambios en las poblaciones relativas de diferentes especies de bacterias intestinales. Cuando esta población bacteriana alterada se trasplantó a ratones normales, causó el mismo empeoramiento de la susceptibilidad a la inflamación y el daño. Por el contrario, el tratamiento con antibióticos de amplio espectro podría revertir esta susceptibilidad incluso en ratones bloqueados con TRPV1. Este resultado demostró que los nervios que expresan TRPV1 protegen el intestino principalmente al ayudar a mantener una población de microbios intestinales saludables.

Los científicos encontraron pruebas sólidas de que una gran parte de este efecto de los nervios que expresan TRPV1 que influye en los microbios proviene de una molécula que secretan los nervios llamada sustancia P, que observaron que podría revertir, por sí sola, la mayoría de los efectos nocivos del bloqueo de TRPV1. Los experimentos también sugirieron que la señalización entre las neuronas y los microbios era bidireccional: algunas especies bacterianas podrían activar los nervios que expresan TRPV1 para que produzcan más sustancia P.

Para confirmar la relevancia para los humanos, los investigadores examinaron el tejido intestinal de pacientes con EII y encontraron actividad anormal del gen TRPV1 y de la sustancia P, así como menos signos de nervios TRPV1 en general.

«Estos pacientes tenían nervios sensibles al dolor interrumpidos, lo que puede haber contribuido a su inflamación crónica», dijo el Dr. Zhang.

Precisamente cómo la sustancia P ejerce sus efectos sobre la población de microbios intestinales y cómo estos microbios «responden», son preguntas que los investigadores ahora están tratando de responder en estudios en curso. Pero los resultados hasta ahora sugieren que la próxima generación de medicamentos antiinflamatorios para la EII y otros trastornos podrían ser compuestos que se dirijan al sistema nervioso.

«Muchos de los medicamentos antiinflamatorios actuales funcionan solo en algunos pacientes, y las compañías farmacéuticas realmente no saben por qué», dice el Dr. Artis. «Tal vez sea porque, en lo que respecta a la inflamación crónica, hemos estado viendo solo una parte de la imagen, y ahora el resto, incluido el papel del sistema nervioso, está comenzando a enfocarse».