Investigadores del Laboratorio Jackson y el Instituto Trudeau han identificado la primera cepa de ratón susceptible a la COVID-19 grave sin necesidad de modificación genética. Este desarrollo, reportado en Informes Científicosmarca un paso fundamental en la investigación de enfermedades infecciosas, proporcionando una herramienta esencial para desarrollar vacunas y terapias para futuras variantes del coronavirus y posibles pandemias.
El ratón CAST/EiJ, que forma parte de un panel de investigación que incluye ocho cepas de ratones genéticamente diversas, destaca por su grave respuesta a la infección por SARS-CoV-2, incluidas las variantes beta, ómicrón y delta. Mientras que otras cepas se recuperaron o mostraron síntomas leves, los ratones CAST mostraron una enfermedad aguda, lo que destaca su susceptibilidad única al virus.
«Aunque la mayoría de las cepas de ratones tienen síntomas insignificantes de la infección con variantes del SARS-CoV-2, los ratones CAST exhiben una respuesta letal, lo que los convierte en un recurso invaluable para estudiar el impacto del virus y probar terapias de próxima generación», dijo Nadia Rosenthal, directora científica y Profesor de JAX y uno de los autores principales del estudio.
Originalmente recolectados en la isla de Castania y llevados a JAX en 1971, los ratones CAST fueron criados en JAX para mantener una línea genéticamente pura, creando un modelo lo más fiel posible al genoma del ratón. Esta característica los convierte en un modelo ideal para investigar síntomas graves de COVID-19 en un entorno genético limpio.
Estos ratones no sólo portan altas cargas virales en los pulmones, sino que también muestran daño pulmonar grave, reflejando el tipo de respuesta hiperinflamatoria observada en pacientes humanos con COVID-19 grave. Esta cepa única ofrece a los investigadores un modelo que se asemeja mucho a la respuesta humana al virus sin infección cerebral, un problema en modelos anteriores de COVID-19.
Los ensayos iniciales con tratamientos antivirales han mostrado resultados prometedores, aumentando las tasas de supervivencia en ratones CAST y generando esperanzas sobre su papel en el desarrollo de terapias para futuros brotes de coronavirus. A medida que siguen surgiendo nuevas variantes, el modelo de ratón CAST está preparado para acelerar una respuesta y proporcionar conocimientos que, en última instancia, podrían salvar vidas.
La diversidad en los modelos de mouse ofrece nuevas perspectivas
El estudio exploró ocho cepas de ratones genéticamente diversas, incluidas A/J, B6J, CAST, 129S1, NSG, NZO, PWK y WSB, que abarcan rasgos como susceptibilidad a la diabetes tipo 1 y tipo 2, obesidad y delgadez. Estos diversos antecedentes genéticos permitieron al equipo descubrir diferencias en la susceptibilidad a los virus.
Rosenthal y Candice Baker, directora de proyectos de investigación de JAX y primera autora del estudio, comenzaron con las ocho cepas de ratones y descubrieron que el ratón CAST destacaba como un ratón altamente susceptible a la infección por Sars-CoV-2. Si bien los ratones CAST no se recuperaron, algunas cepas sí lo hicieron, pero mostraron síntomas persistentes que se asemejan al COVID prolongado.
«Los ratones CAST nos dieron una idea de los síntomas agudos de la COVID-19, pero ahora vamos a observar los efectos a largo plazo», afirmó Baker.
En un trabajo de seguimiento, Rosenthal y Baker planean investigar los impactos a largo plazo utilizando este mismo panel de ocho ratones.
Superar los primeros desafíos de la investigación de la COVID-19
Cuando comenzó la pandemia, los modelos tradicionales de ratón no eran adecuados para la investigación del SARS-CoV-2, ya que sus células carecían de los receptores necesarios para que el virus se uniera. En 2023, Rosenthal y su equipo de JAX y los Rocky Mountain Laboratories de los NIH abordaron este problema utilizando ratones diseñados con versiones humanas de estos receptores, pero las infecciones resultantes fueron demasiado graves y no lograron imitar el espectro de respuestas humanas.
Al cruzar ratones genéticamente modificados con diversas cepas, el equipo de Rosenthal replicó una variedad de respuestas similares a las humanas. Pero estos receptores humanos diseñados no siempre dan un fenotipo de enfermedad clínicamente relevante. El ratón CAST tiene un valor incalculable, ya que su fondo genético evita modificaciones artificiales del receptor, lo que lo convierte en un modelo más natural para estudiar la COVID-19 grave.
«Los ratones CAST están preparados para transformar la investigación sobre la COVID-19 y prepararnos para desafíos futuros», afirmó Rosenthal. «Igualmente importante es el hecho de que el trabajo refuerza el papel fundamental de la diversidad genética en la ciencia».
