A partir de abril, los niños pequeños del Reino Unido y otros países que padecían casos misteriosos de inflamación aguda del hígado comenzaron a atraer la atención de los científicos y los medios. La mayoría se recuperaría, algunos después de trasplantes de hígado, pero unos pocos murieron. Los médicos no pudieron encontrar evidencia en los niños de los virus estándar que causaron su hepatitis, pero los investigadores se concentraron en un sospechoso inesperado: el adenovirus, una familia de virus que causan el resfriado común en los niños. Ahora, una búsqueda genética de barrido de estos pacientes implica otro virus, uno que se pensaba que era completamente inofensivo.
En dos estudios preliminares independientes, investigadores del Reino Unido encontraron altos niveles de virus adenoasociado 2 (AAV2) en la sangre o las células hepáticas de todos menos uno de los 25 niños con hepatitis inexplicable. En un grupo de niños sin esta condición, casi ninguno tenía AAV2, incluso aquellos con adenovirus. Además, los pacientes jóvenes de hepatitis con AAV2 tenían muchas más probabilidades de tener una mutación genética que puede hacer que su sistema inmunológico reaccione de forma exagerada a una infección viral.
Los estudios, uno a preimpresión publicado el 19 de julio y el otro recién enviado a medRxiv, ofrecen nuevas pistas sobre la misteriosa hepatitis pediátrica, que ahora cuenta con más de 1000 casos probables en 35 países y al menos 22 muertes.
Pero los investigadores externos son cautelosos con los estudios, especialmente porque aún no han sido revisados por pares. “Es intrigante, sin duda, pero es un número muy pequeño de casos y controles. Podrían ser asociaciones y no causalidad”, dice Saul Karpen, gastroenterólogo pediátrico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory.
La hepatitis grave en los niños es rara y, a menudo, no tiene explicación. Pero las campanas de alarma se dispararon en la primavera después de que los hospitales del Reino Unido informaron un aumento en los casos, ahora hasta 272, que no están relacionados con las causas habituales, como el virus de la hepatitis A, B o C. Se han reportado otros 334 casos sin explicación en los Estados Unidos, pero los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades dijeron en junio que estos no están por encima de los niveles habituales.
Aún así, un pico de primavera en las infecciones por adenovirus en el Reino Unido dio credibilidad a un aumento de la hepatitis allí. Y la semana pasada en dos periódicos en El diario Nueva Inglaterra de medicinaequipos en Birmingham, Inglaterra, y Birmingham, Alabama, informaron sobre el adenovirus 41, un tipo específico que causa enfermedades gastrointestinales, en la mayoría de los nueve casos de EE. UU. y 30 del Reino Unido analizados.
Pero los equipos de Londres y Glasgow, Escocia, detrás de los dos preprints querían asegurarse de que no surgiera ningún nuevo virus o variante viral. Utilizaron la secuenciación de ADN de muestras de tejido de casos del Reino Unido para buscar alrededor de 200 familias de virus diferentes. AAV2 saltó. Estaba en muestras de hígado o sangre en los nueve casos escoceses examinados y en 15 de 16 casos separados de todo el Reino Unido, según los estudios. Por el contrario, casi ninguno de los 158 controles tenía AAV2.
Esta familia de virus se descubrió inicialmente en muestras que contenían adenovirus: los AAV necesitan una proteína de un pariente viral lejano, generalmente adenovirus o herpesvirus, para replicarse. Casi todas las personas están infectadas por AAV2 a los 10 años, pero el virus puede permanecer latente en las células hasta que aparece el virus auxiliar y lo activa.
Algunos de los pacientes con hepatitis también tenían adenovirus, generalmente del tipo 41. Pero este virus también apareció en los controles, que incluían niños sanos y niños con hepatitis por otras razones. Los autores de los preprints también descartaron el SARS-CoV-2, un sospechoso temprano, en parte porque sus tasas de infección no fueron más altas que el promedio en los casos escoceses.
Sin embargo, la pandemia podría explicar indirectamente el aumento de la hepatitis pediátrica en el Reino Unido. Las restricciones relajadas de COVID-19 significaron que los niños pueden haber estado expuestos a un «cóctel de virus» de una vez en lugar de gradualmente, según Emma Thomson, especialista en enfermedades infecciosas del Centro de Investigación de Virus MRC-Universidad de Glasgow y líder del estudio escocés. .
Ambos estudios también encontraron que todos menos dos de los 14 niños enfermos examinados portaban una mutación específica en un tipo de gen llamado HLA que ayuda a dar forma a la respuesta del cuerpo a los patógenos. La mutación es particularmente común en los europeos del norte: el 11 % de los británicos la portan y se sabe que está relacionada con algunos trastornos autoinmunes, señala Thomson.
Los investigadores no encontraron proteínas AAV2 ni copias reales del virus en las células hepáticas de los pacientes. Eso sugiere que en lugar de dañar directamente las células del hígado, AAV2 puede provocar una respuesta inmune que daña el órgano. Esa teoría es apoyada por el vínculo con HLA y que algunos niños tenían enfermedades gastrointestinales muchas semanas antes de desarrollar hepatitis, dijo la líder del equipo de Londres, la viróloga Judy Breuer del Hospital Great Ormond Street y el Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street del University College London en una conferencia de prensa el lunes.
Un papel patogénico para AAV2 “va en contra de todo lo que sabemos” sobre el virus, dice el virólogo Eric Kremer del Instituto de Genética Molecular de Montpellier. Observar los anticuerpos de los niños contra AAV2, señala, podría respaldar su culpabilidad al distinguir entre una infección de hace mucho tiempo o una más reciente sincronizada con el inicio de la hepatitis. Esos estudios están planeados, dice Thomson.
Las buenas noticias para los padres del Reino Unido en todo esto: los casos de hepatitis pediátrica han disminuido en las últimas semanas «casi a un segundo plano», dijo Meera Chand de la Agencia de Seguridad de la Salud del Reino Unido, que espera publicar su propio estudio de adenovirus en estos casos esta semana.
Al mismo tiempo, los estudios plantean dudas sobre la entrega de genes terapéuticos con AAV, como muchos grupos están tratando de hacer, señala Kremer. Aunque los virus se modifican aún más para que no puedan replicarse incluso si hay un virus auxiliar, a veces han causado inflamación del hígado, lo que en casos raros puede haber contribuido a la muerte. El investigador de terapia génica de la Universidad de Stanford, Mark Kay, dice que el campo podría querer explorar si HLA type puede predecir si un paciente de terapia génica AAV experimentará toxicidad hepática.
