El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024 va a Víctor Ambros y Gary Ruvkun por su descubrimiento del microARN, pequeñas moléculas biológicas que le dicen a las células del cuerpo qué tipo de célula deben ser al activar y desactivar ciertos genes.
La conversación semanal podcast atrapado con Victor Ambros desde su laboratorio en la Facultad de Medicina Chan de la UMass para obtener más información sobre la investigación ganadora del Nobel y lo que viene después. A continuación se muestran extractos editados del podcast.
¿Cómo empezaste a pensar en esta cuestión fundamental que está en el centro del descubrimiento del microARN, acerca de cómo las células obtienen las instrucciones para hacer lo que hacen?
El El artículo que describió este descubrimiento fue publicado en 1993.. A finales de los años 1980, trabajábamos en el campo de la biología del desarrollo, estudiando C. elegans como organismo modelo para el desarrollo animal. Estábamos utilizando enfoques genéticos, donde las mutaciones que causaban anomalías del desarrollo eran seguidas para tratar de entender cuál era el gen que estaba mutado y cuál era el producto del gen.
Se entendía bien que las proteínas podrían mediar cambios en la expresión genética a medida que las células se diferencian y dividen.
No buscábamos la participación de ningún tipo de mecanismo molecular inesperado. El hecho de que el microARN fuera producto de este gen que regulaba este otro gen en este contexto fue una completa sorpresa.
No había ninguna razón para postular que debieran existir tales reguladores de la expresión genética. Este es uno de esos ejemplos en los que se espera que descubras más complejidad y matices sobre mecanismos que ya conocemos.
Pero a veces surgen sorpresas y, de hecho, las sorpresas surgen quizás con una frecuencia sorprendente.
Estos C. elegans gusanos, nematodos, ¿hay algo en ellos que te permita trabajar con su material genético más fácilmente? ¿Por qué son tan claves para este tipo de ciencia?
C. elegans se desarrolló como un organismo experimental que la gente podía utilizar fácilmente para, primero, identificar mutantes y luego estudiar su desarrollo.
Sólo tiene unas mil células, y todas esas células se pueden ver fácilmente a través de un microscopio en el animal vivo. Pero aún así tiene todas las partes que son importantes para todos los animales: intestino, piel, músculos, cerebro, sistemas sensoriales y comportamiento complejo. Por lo tanto, es un sistema bastante sorprendente para estudiar los procesos y mecanismos del desarrollo realmente a nivel de células individuales y lo que esas células hacen cuando se dividen y diferencian durante el desarrollo.
Escuche a Víctor Ambros en El podcast semanal de conversación.
Estabas mirando esto lin-4 gene. ¿Cuál fue su sorprendente descubrimiento que le llevó a este Premio Nobel?
En nuestro laboratorio, Rosalind Lee y Rhonda Feinbaum Estuvimos trabajando en este proyecto durante varios años. Se trata de un proceso muy laborioso: intentar localizar un gen.
Y todo lo que teníamos que guiarnos era una mutación que nos guiara a medida que nos concentrábamos gradualmente en la secuencia de ADN que contenía el gen. Las sorpresas empezaron a surgir cuando descubrimos que los trozos de ADN suficientes para conferir la función a este gen y rescatar un mutante eran realmente pequeños, sólo 800 pares de bases.
Y eso sugirió, bueno, el gen es pequeño, por lo que el producto de este gen será bastante pequeño. Y luego Rosalind trabajó para reducir aún más la secuencia y mutar posibles secuencias codificantes de proteínas en ese pequeño fragmento de ADN. Mediante un proceso de eliminación, finalmente demostró que no había ninguna proteína que pudiera expresarse a partir de este gen.
Y al mismo tiempo, identificamos esta transcripción muy, muy pequeña de sólo 22 nucleótidos. Así que diría que probablemente hubo un período de una o dos semanas en el que estos descubrimientos salieron a la luz y supimos que teníamos algo nuevo.
Mencionaste a Rosalind, ella es tu esposa.
Sí, hemos estado juntos desde 1976. Y empezamos a trabajar juntos a mediados de los 80. Y por eso seguimos trabajando juntos hoy.
Y ella fue la primera autora de ese artículo.
Así es. Es difícil expresar lo maravilloso que es recibir tal validación de este trabajo que hicimos juntos. Eso no tiene precio.
¿Como si fuera un premio Nobel para ella también?
Sí, cada Premio Nobel tiene esta limitación obvia en cuanto al número de personas a las que se lo otorgan. Pero, por supuesto, detrás de eso está la gente que trabajó en el laboratorio; los equipos que en realidad están detrás de los descubrimientos son a veces sorprendentemente grandes. En este caso, dos personas de mi laboratorio y varias personas del laboratorio de Gary Ruvkun.
En cierto modo, ellos son realmente los héroes detrás de esto. Nuestro trabajo, el mío y el de Gary, es actuar como representantes de toda esta empresa de la ciencia, que depende tanto de equipos, colaboraciones, intercambios de ideas entre varias personas, comunicaciones de ideas y datos cruciales. Ya sabes, todo esto es parte del proceso que subyace a la ciencia exitosa.
Esa primera semana de descubrimientos, ¿anticipó en ese momento que este podría ser un paso tan grande para nuestra comprensión de los genes?
Hasta que se encuentren otros ejemplos de algo nuevo, es muy difícil saber qué tan peculiar podría ser ese fenómeno en particular.
Siempre somos conscientes de que la evolución es sorprendentemente innovadora. Y entonces podría haber sido que este pequeño emparejamiento de bases de ARN particular con este ARNm de lin-14 gen y apagando la producción de la proteína de lin-14 ARN mensajero, que podría ser una peculiar innovación evolutiva.
El segundo microARN fue identificado en El laboratorio de Gary Ruvkun. en 1999, por lo que pasaron unos buenos seis años antes de que se encontrara el segundo, también en C. elegans. Realmente, el descubrimiento decisivo fue cuando Ruvkun demostró que deja-7el otro microARNen realidad se conservó perfectamente en secuencia entre todos los animales bilaterales. Entonces eso significaba que deja-7 ¿El microARN había existido durante cuánto, 500 millones de años?
Y por eso fue inmediatamente obvio para el campo que tenía que haber otros microARN; esto no era sólo un C. elegans cosa. Debe haber otros, y ese rápidamente resultó ser el caso.
Usted y Gary Ruvkun habían sido becarios postdoctorales al mismo tiempo en el MIT, pero cuando hicieron sus respectivos descubrimientos, ambos habían montado sus propios laboratorios. ¿Los llamarías laboratorios rivales, en la misma ciudad?
No, ciertamente no los llamaría laboratorios rivales. Estábamos trabajando juntos como postdoctorados básicamente en este problema del momento del desarrollo en El laboratorio de Bob Horvitz.
Básicamente dividimos el trabajo de manera informal. El entendimiento fue, está bien, el laboratorio de Ambros se centrará en lin-4 gen, y el laboratorio Ruvkun se centrará en lin-14y anticipamos que llegaría un punto en el que nos reuniríamos y compartiríamos información sobre lo que hemos aprendido y veríamos si podíamos llegar a una síntesis.
Ese era el plan informal. En realidad no fue una colaboración. Ciertamente no fue una rivalidad. La expectativa era que dividiéramos el trabajo y luego nos comunicáramos cuando llegara el momento. Había una expectativa en esta comunidad de C. elegans investigadores que deben compartir datos libremente.
Su laboratorio todavía trabaja con microARN. ¿Qué estás investigando? ¿Qué preguntas tienes todavía?
Uno que encuentro muy interesante es un proyecto en el que colaboramos con un médico, un genetista que estudia la discapacidad intelectual. Había descubierto que sus pacientes, niños con discapacidad intelectual, en ciertas familias portaban una mutación que ninguno de sus padres tenía (una mutación espontánea) en la proteína asociada con los microARN en humanos llamada proteína Argonaute.
Cada uno de nuestros genomas contiene cuatro genes para Argonautas que son socios de los microARN. De hecho, esta es la proteína efectora que el microARN guía hasta sus ARN mensajeros diana. Este Argonauta es el que lleva a cabo los procesos regulatorios que suceden una vez que encuentra su objetivo.
Se descubrieron los llamados síndromes de Argonautes, en los que hay mutaciones en Argonautes, mutaciones puntuales en las que solo un aminoácido cambia a otro aminoácido. Tienen este efecto muy profundo y extenso en el desarrollo del individuo.
Y así, trabajando con estos genetistas, nuestro laboratorio y otros laboratorios tomaron esas mutaciones, que esencialmente nos fueron regaladas por el paciente. Y luego Ponemos esas mutaciones en nuestro sistema.en nuestro caso en C. elegans‘ Argonauta.
Estoy entusiasmado por la asociación muy organizada y activa entre la Alianza Argonauta de familias con síndromes de Argonauta y los científicos básicos que estudian Argonauta.
¿Cómo ayuda potencialmente esta colaboración a esos pacientes?
Lo que hemos aprendido es que la proteína mutante es una especie de Argonauta rebelde. Básicamente se trata de arruinar el proceso normal que estos cuatro Argonautas suelen realizar en el cuerpo. Y entonces, este Argonauta rebelde, en principio, podría eliminarse del sistema tratando de emplear parte de la tecnología que la gente está desarrollando para knockout genético o Interferencia de ARN de genes..
Esto es prometedor y tengo la esperanza de que los beneficios para los pacientes lleguen en los próximos años.
Este artículo se republica desde La conversaciónuna organización de noticias independiente y sin fines de lucro que le brinda datos y análisis confiables para ayudarlo a comprender nuestro complejo mundo. Fue escrito por: Víctor Ambros, Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts Chan
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