Meterse debajo de la piel de un trastorno autoinmune

Los actores secundarios a veces roban el espectáculo. En un nuevo estudio publicado hoy en Célula, los investigadores dirigidos por el Prof. Ido Amit en el Instituto de Ciencias Weizmann han demostrado que las células de soporte llamadas fibroblastos, vistas durante mucho tiempo como jugadores de fondo uniformes, son de hecho extremadamente variadas y vitales. Un subconjunto de estas células, según el estudio, puede estar en el origen de la esclerodermia, una rara enfermedad autoinmune. Los hallazgos abren una nueva dirección para el desarrollo de una futura terapia contra este devastador e incurable trastorno.

La esclerodermia (del griego skleros, que significa «duro» y derma, que significa «piel») se caracteriza por la formación de una capa de piel anormalmente dura e inflexible en los brazos, las piernas y la cara. Sus manifestaciones varían mucho entre los pacientes. En aproximadamente un tercio de los casos, la enfermedad, que afecta principalmente a mujeres de 30 a 50 años, avanza rápidamente y se propaga más allá de las extremidades, causando daños en los órganos internos que ponen en peligro la vida. Los medicamentos inmunoreguladores que normalmente brindan alivio a las personas con enfermedades autoinmunes son menos efectivos en la esclerodermia, que tiene una tasa de mortalidad más alta que otros trastornos reumáticos.

«La esclerodermia es uno de los trastornos más frustrantes de tratar: podemos aliviar algunos de los síntomas del paciente, pero por lo general no podemos afectar significativamente la causa de la enfermedad, bloquear su progresión o revertir su curso», dice el Prof. Chamutal Gur, un senior médico del Departamento de Reumatología del Centro Médico de la Universidad de Hadassah, quien dirigió el nuevo estudio en el laboratorio de Amit en el Departamento de Inmunología de Weizmann. Su interés por esta enfermedad no es solo profesional: Dos de sus primas han sido diagnosticadas con esclerodermia. Cuando se unió al laboratorio de Amit como becaria postdoctoral hace unos tres años, su objetivo era llegar a la raíz de esta desconcertante enfermedad.

Gur y sus colegas iniciaron un estudio de la esclerodermia utilizando tecnologías desarrolladas en el laboratorio de Amit para explorar simultáneamente el material genético de miles de células individuales. Estas tecnologías, conocidas como secuenciación de ARN de una sola célula, revelan la identidad única de cada célula. El estudio se realizó en colaboración con el Dr. Hagit Peleg, el Dr. Suhail Aamar, el Dr. Fadi Kharouf, la Dra. Anat Elazary y otros reumatólogos del Centro Médico Universitario Hadassah, y con la Prof. Alexandra Balbir-Gurman, quien supervisó el aspecto clínico de el estudio, y la Dra. Yolanda Braun-Moscovici, ambas del Rambam Health Care Campus.

Los investigadores recolectaron muestras de piel de casi 100 pacientes con esclerodermia y de más de 50 voluntarios sanos que sirvieron como grupo de control, en el estudio más grande de este tipo jamás realizado para explorar la enfermedad. Mientras perfeccionaba la técnica de recolección de muestras, Gur se realizó casi 20 biopsias de piel.

Como la esclerodermia se considera un trastorno autoinmune, es decir, uno en el que el sistema inmunitario ataca el propio cuerpo de la persona, los investigadores buscaron diferencias en las células inmunitarias entre los grupos de control y de pacientes. Pero, contrariamente a lo que se esperaría de una enfermedad autoinmune, el análisis no logró revelar un patrón global característico de anomalías inmunitarias en la mayoría de los pacientes. En cambio, para su sorpresa, los investigadores encontraron que eran los fibroblastos de los pacientes los que diferían significativamente de los de los controles.

Además de los roles en el crecimiento y la cicatrización de heridas, se pensaba que los fibroblastos eran meros «andamios» que mantenían las células en su lugar. El nuevo estudio desafía esta imagen monótona: los investigadores descubrieron que los fibroblastos se pueden dividir en unos diez grupos principales, cada uno de los cuales realiza funciones diferentes y, a menudo, vitales, desde transmitir señales del sistema inmunitario hasta afectar el metabolismo, la coagulación de la sangre y la formación de vasos sanguíneos. Estos grupos se pueden dividir en unos 200 subtipos.

Lo que es más importante, los investigadores lograron identificar un subconjunto de fibroblastos cuya concentración cae bruscamente en las primeras etapas de la esclerodermia. Llamaron a estas células fibroblastos asociados a la esclerodermia, abreviados como ScAF (que también es la abreviatura de «andamio»). Mientras que en los controles sanos, los ScAF representaron casi el 30 por ciento de todos los fibroblastos, este porcentaje disminuyó drásticamente en los pacientes con esclerodermia y continuó cayendo en picado a medida que avanzaba la enfermedad.

Los investigadores mapearon las ubicaciones de las ScAF en lo profundo del tejido de la piel y aprovecharon el ARN de estas células para determinar qué cambia una ScAF funcional en una célula que funciona mal, común en los pacientes con esclerodermia. También identificaron marcadores biológicos correlacionados con tipos específicos de daño a órganos; estos marcadores pueden ayudar a los médicos a administrar un tratamiento personalizado para prevenir complicaciones potencialmente mortales. La investigación también reveló vías de señalización relacionadas con ScAF que pueden ser el objetivo de futuras terapias para la esclerodermia.

«La reducción en el tamaño de un subconjunto crítico de fibroblastos parece ser un evento temprano en el curso de la esclerodermia», dice Amit. «Podría ser posible diseñar una terapia que compense esta pérdida, ralentizando la progresión de la enfermedad».

«Nuestro enfoque es relevante para otras enfermedades», agrega el Dr. Shuang-Yin Wang del laboratorio de Amit, quien dirigió el análisis de datos del estudio utilizando herramientas de inteligencia artificial. «Revela el enorme potencial del meticuloso análisis de tejidos que involucra tecnologías avanzadas de células individuales para descubrir la dinámica de la enfermedad».

«La integración de las últimas técnicas de investigación genómica unicelular con datos clínicos puede arrojar nueva luz sobre enfermedades cuyos orígenes son actualmente oscuros», concluye Amit.