En una revelación que puede ayudar a Uganda a combatir su brote de ébola, el gigante farmacéutico Merck ha reconocido a Ciencias-tras reiteradas consultas—que tiene hasta 100,000 dosis de una vacuna experimental para la enfermedad viral mortal en sus congeladores en Pensilvania y las donará. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el gobierno de Uganda están discutiendo si estas dosis pueden incorporarse y cómo en uno o más ensayos clínicos de otras vacunas candidatas contra el ébola que podrían lanzarse el próximo mes.
La vacuna de Merck se dirige al ébolavirus de Sudán, el patógeno que circula actualmente en Uganda. Merck fabricó el producto en silencio en 2015 y 2016, poco después de que tuvo un éxito histórico con una vacuna similar contra el ébolavirus Zaire, un virus diferente que causó una gran epidemia en África occidental entre 2014 y 2016. La compañía congeló la vacuna contra el ébola en Sudán a granel. formulario y nunca lo probé en personas. Pero se ha demostrado que protege a los monos desafiados con el virus del ébola de Sudán, y dada la eficacia de la vacuna Zaire Ebola de Merck, los científicos tienen grandes esperanzas de que las inyecciones contra el ébola de Sudán también sean seguras y efectivas.
La divulgación de Merck “es una noticia asombrosamente buena”, dice Mark Feinberg, quien dirigió el programa de la compañía para desarrollar la vacuna contra el ébola de Zaire. “Permite que esta vacuna tan prometedora avance más rápido de lo que hubiera sido posible”. Feinberg dejó Merck en 2015 y ahora dirige la organización sin fines de lucro de vacunas IAVI, que está desarrollando su propia vacuna contra el ébola en Sudán. Él dice Ciencias no tenía idea de que su antiguo empleador había hecho su propia vacuna candidata contra el virus.
La vacuna de Merck no ha surgido previamente en debates públicos sobre cómo abordar el nuevo brote de Uganda y la empresa ha emitido mensajes confusos a Ciencias al respecto en las últimas semanas. En un correo electrónico enviado el 13 de octubre, Merck reconoció por primera vez que había fabricado la vacuna, pero dijo que los viales habían caducado y se destruyeron en 2021. Después de más preguntas, la compañía respondió que la vacuna todavía existía a granel, las pruebas habían confirmado. esas dosis eran viables y serían donadas.
Merck dice que ahora planea realizar un «llenado y acabado», un proceso que coloca el producto a granel en viales, y espera que tome alrededor de un mes. La empresa lo pagará. “Estamos haciendo todo lo posible para moverlo lo más rápido posible”, dice Beth-Ann Coller, viróloga de la compañía que ha encabezado el desarrollo de productos para las vacunas contra el ébola de la compañía desde mayo de 2015.
Según un Ministerio de Salud de Uganda actualizar El 22 de octubre, el ébolavirus de Sudán enfermó a 75 personas en Uganda y mató a 28 de ellas. El brote, el primero de Uganda desde 2012, es especialmente amenazante porque se han producido algunos casos. en Kampala, una bulliciosa ciudad de 1,5 millones de habitantes. El gobierno de Uganda ha cerrado dos distritos afectados.
Las medidas clásicas de salud pública, como aislar a los pacientes y poner en cuarentena a sus contactos, pueden poner fin a los brotes de ébola, pero a menudo es difícil. El anuncio inesperado de Merck ha impulsado las esperanzas de que Uganda pueda detener el brote más rápidamente. “La disponibilidad potencial de grandes volúmenes de vacunas que se pueden probar antes es potencialmente un cambio de juego”, dice Nicole Lurie, directora estadounidense de la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI), una organización sin fines de lucro que financia el desarrollo de vacunas para prevenir pandemias.
La vacuna de Merck consiste en el gen de la proteína de superficie del ébolavirus de Sudán unido al virus de la estomatitis vesicular (VSV), un patógeno del ganado que rara vez causa daño a los humanos. Una vacuna similar contra el ébolavirus Zaire demostró ser muy eficaz durante un ensayo de 2015 en Guinea, uno de los tres países devastados por la epidemia de África occidental, la más grande jamás registrada. Desde entonces, esa vacuna recibió la aprobación de los reguladores de los Estados Unidos y la Unión Europea.
Otros dos desarrolladores de vacunas contra el ébola en Sudán, el Instituto Sabin sin fines de lucro y la Universidad de Oxford, usan adenovirus de chimpancé para transportar el gen de la proteína de superficie al cuerpo humano. Ambos están compitiendo para producir suficientes dosis para entrar en ensayos en Uganda. Sabin tiene 40.000 dosis a granel y está trabajando con CEPI para encontrar una empresa que pueda llenar y terminar. Oxford se ha asociado con el Serum Institute of India.
“Ahora está este otro comodín”, dice Lurie.
Varios científicos cuentan Ciencias confían en que las tres vacunas contra el ébola en Sudán protegerán a las personas en diversos grados, pero consideran que la vacuna de Merck es la candidata más prometedora porque el VSV, a diferencia de los adenovirus de los chimpancés, se copia a sí mismo, lo que genera una inmunidad rápida. Las vacunas VSV también han demostrado una protección más robusta y duradera en estudios con monos, y la versión Ebola Zaire, comercializada como Ervebo, ha ayudado recientemente a detener varios brotes.
La OMS ya estaba colaborando con funcionarios de salud en Uganda para diseñar un protocolo para evaluar a los candidatos de Oxford y Sabin con una estrategia conocida como “vacunación en anillo”, en la que se ofrecen inyecciones a los contactos directos de las personas infectadas (y posiblemente a los contactos de los contactos). Ese enfoque también se utilizó en el juicio de Guinea de la versión de Zaire. Un “grupo de expertos independiente actualmente está revisando la evidencia y asesorará sobre qué vacuna(s) probar primero”, escribió un portavoz de la OMS a Ciencias.
pequeño mercado
Las vacunas contra el ébola tienen un larga y torturada historia. La plataforma VSV utilizada en las inyecciones de Merck fue desarrollada por primera vez hace casi 20 años por los virólogos Heinz Feldmann, luego con la Agencia de Salud Pública de Canadá (PHAC) y Thomas Geisbert, luego con el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de EE. UU. Ellos demostraron que una sola dosis de una vacuna protegió al 100% de los monos contra una dosis letal de ébolavirus Zaire administrada 28 días después. Estudios en animales más pequeños mostraron una vacuna contra la Sudán ébolavirus basado en la plataforma VSV también prometía. (En 2016, Science publicó una encuesta de 50 investigadores líderes en vacunas que clasificaron la vacuna contra el ébola de Sudán como la prioridad número uno en I+D en función de la viabilidad y la necesidad).
Pero las compañías farmacéuticas mostraron poco interés en las vacunas contra el ébola porque el mercado es muy pequeño. Durante décadas, los brotes involucraron unos pocos cientos de casos como máximo, generalmente en áreas rurales de África donde el virus se propagaba lentamente, por lo que había pocos incentivos para invertir en vacunas. En 2010, PHAC autorizó las vacunas para Gen de enlace nuevotics, una pequeña biotecnología que no hizo nada con ella.
Luego vino el brote de Zaire en África occidental, que envolvió las capitales de Guinea, Sierra Leona y Liberia en 2014 y enfermó a decenas de miles de personas en cuestión de meses, incluido un puñado en Malí, Senegal, Nigeria, Estados Unidos y Europa. . Geisbert y Feldmann estaban profundamente desanimados porque su vacuna había languidecido. «Fue realmente frustrante porque teníamos vacunas que se desarrollaron a principios de la década de 2000 y sabíamos que funcionarían, pero solo somos gente de laboratorio», dice Geisbert, quien ahora tiene un laboratorio en la Rama Médica de la Universidad de Texas. .
A finales de septiembre de 2014, científicos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. proyectado que si las medidas de control no mejoraban, Sierra Leona y Liberia juntas podrían tener entre 550.000 y 1,4 millones de casos de ébola para enero de 2015. Fue entonces cuando Merck decidió licenciar la vacuna de NewLink Genetics, dice Feinberg. “Merck sabía desde el principio que no iba a ser un producto rentable”, dice. “Lo estaban moviendo específicamente por razones de salud pública”.
Otros importantes fabricantes de vacunas se lanzaron a desarrollar sus propias candidatas, pero para entonces las medidas de salud pública y los cambios de comportamiento comenzaron a frenar la epidemia de África occidental, lo que provocó una caída de los casos. (En total, casi 29 000 personas enfermaron y más de 11 000 murieron). El ensayo de vacunación en anillo de Merck en Guinea, realizado con la OMS y funcionarios de salud locales, cruzó la línea de meta a mediados de 2015, justo antes de que terminara la epidemia, pero otros candidatos estaban demasiado tarde. Posteriormente, GSK decidió regalar su vacuna al Instituto Sabin.
Ervebo de Merck es ahora una parte estándar de la respuesta durante los brotes de ébolavirus Zaire. Más de 300 000 personas fueron vacunadas durante el segundo brote de ébola más grande del mundo, por ejemplo, que provocó 3470 casos notificados en una zona de conflicto de la República Democrática del Congo entre 2018 y 2020.
Pero Merck no tiene interés en desarrollar la vacuna para el ébolavirus de Sudán. En 2017, le devolvió la licencia para esa vacuna a PHAC, que posteriormente firmó un acuerdo de licencia con IAVI. En 2021, la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA, por sus siglas en inglés) del gobierno de EE. UU. concedió a IAVI una subvención de hasta 126 millones de dólares para usar tecnología mejorada a fin de desarrollar vacunas basadas en VSV tanto para el ébolavirus de Sudán como para el filovirus relacionado que causa la enfermedad de Marburg, otra rara pero infección a menudo letal. (BARDA otorgó una cantidad similar a Sabin para desarrollar las mismas vacunas utilizando su plataforma de adenovirus de chimpancé).
Esas vacunas aún se encuentran en las primeras etapas de desarrollo, y cuando comenzó el brote de Uganda en septiembre de 2022, Geisbert estaba nuevamente fuera de sí. “Le envié un correo electrónico a mi jefe y le dije: mira, estamos en la misma situación que en 2014”, dice. “La vacuna VSV que conocemos funciona en la vacunación en anillo, y sería perfecta para detener esto”. Geisbert ahora también tiene datos no publicados que muestran que la vacuna contra el ébolavirus VSV Sudan brinda una protección sólida en el modelo de mono.
Correos electrónicos en conflicto
Ahora, ha quedado claro que un gran lote de la vacuna contra el ébola de Sudán de Merck está disponible y pronto podría estar listo para ensayos clínicos.
Después de que Feinberg dejó Merck en 2015, el virólogo Richard Peluso, que entonces dirigía el bioprocesamiento de vacunas para la empresa, dice que le dijo a su jefe, el vicepresidente sénior de I+D Joe Miletich, que si la vacuna contra el ébola de Zaire era segura y eficaz, la empresa tenía «una obligación con el mundo” de utilizar la plataforma VSV para hacer también una reserva de la vacuna contra el ébola de Sudán. Merck procedió a fabricar la vacuna bajo estrictas «buenas prácticas de fabricación» y también produjo un gran lote de una vacuna Marburg basada en VSV.
No está del todo claro cuándo y cómo la empresa se dio cuenta de que esas acciones todavía existen. Ciencias preguntó a Merck el 13 de octubre si la empresa había producido la vacuna contra el ébola en Sudán y conservaba existencias de la misma. Un portavoz respondió por correo electrónico que Merck había fabricado aproximadamente 70,000 viales en 2015-16. “Los viales de la vacuna candidata contra el ébolavirus de Sudán (SUDV) caducaron en 2021 y fueron destruidos”, agregó el correo electrónico. (El correo electrónico también decía que Merck había destruido 96,000 viales llenos de su vacuna Marburg).
En respuesta a las preguntas de seguimiento, Merck reconoció el 20 de octubre que la empresa retuvo grandes cantidades de la vacuna contra el ébola congelada y concertó una entrevista con Coller. Ella dice que Merck destruyó las dosis completas y terminadas de la vacuna contra el ébola de Sudán porque los viales tenían tapones de goma. “Los tapones se vuelven quebradizos cuando se almacenan congelados”, explica.
El producto a granel que Merck ha revelado ahora había llegado «al final de su vida útil», agrega. La vacuna también estaba destinada a la destrucción, pero para sorpresa de los científicos de la empresa, todavía estaba en el congelador. “Francamente, por casualidad, aún no había sido destruido”, dice ella. “Inmediatamente lo analizamos y dijimos: Oh, Dios mío, tal vez podamos hacer algo para ayudar”. (La vacuna Marburg a granel, dice Coller, fue destruida).
Coller dice que inició una búsqueda para ver si quedaba alguna vacuna contra el ébola en Sudán después de asistir a una reunión de la OMS que finalizó el 6 de octubre en la que se enteró de que el brote de Uganda estaba creciendo rápidamente. Cuando se le preguntó por qué la compañía no mencionó el hallazgo en respuesta a Ciencias’En el correo electrónico del 13 de octubre, dice que Merck todavía estaba realizando pruebas para evaluar si la vacuna se había mantenido libre de contaminantes. “No estábamos seguros de si podríamos o no utilizar ese material a granel y no queríamos hablar fuera de lugar hasta que supiéramos que había algo que realmente podíamos hacer con él”, dice Coller.
Merck nunca realizó estudios en humanos con la vacuna contra el ébola en Sudán. “Eso no fue algo que realmente se pusiera sobre la mesa”, dijo Coller, y señaló que no ha habido un brote de este virus en ninguna parte desde el último brote de Uganda en 2012. “En retrospectiva, tal vez podría haberse hecho mejor”.
