Mecanismos de diversificación de genes de anticuerpos durante la hipermutación somática

En un reciente artículo en línea publicación en Ciencia China Ciencias de la vidainvestigadores del laboratorio de Leng-Siew Yeap en el Instituto de Inmunología de Shanghai, Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai publicaron un artículo de revisión titulado «Mecanismos moleculares de la lesión y reparación del ADN durante la hipermutación somática de anticuerpos».

La revisión resume exhaustivamente los mecanismos involucrados en la generación de anticuerpos diversificados específicos de antígeno, con un enfoque particular en los mecanismos que generan mutaciones puntuales de alta frecuencia y deleciones e inserciones (indels) de baja frecuencia en los genes de anticuerpos.

Los anticuerpos, como las inmunoglobulinas (Ig) especializadas producidas y secretadas por las células B en el sistema inmunitario, desempeñan un papel esencial en el reconocimiento y la unión de antígenos para combatir la invasión de patógenos. Sin embargo, la diversidad y la eficacia de los anticuerpos no son propiedades inherentes, sino que se logran a través de mecanismos moleculares finamente regulados.

La hipermutación somática de los genes de los anticuerpos representa un paso crítico en la diversificación de los anticuerpos. Este proceso implica una serie de eventos mutacionales, incluidas mutaciones puntuales e indeles, que alteran la secuencia de aminoácidos de los anticuerpos y afectan su afinidad por los antígenos. Los mecanismos subyacentes a estos eventos mutacionales han sido el foco de la investigación inmunológica básica.

Durante la SHM, la citidina desaminasa inducida por activación (AID) puede unirse al ADN monocatenario y convertir la citosina (C) en uracilo (U), lo que da lugar a desajustes U:G. Estos desajustes pueden reconocerse por factores implicados en las vías de reparación por escisión de bases (BER) o reparación de desajustes (MMR), lo que da lugar a mutaciones puntuales e indeles. Esta revisión dilucida sistemáticamente los mecanismos moleculares subyacentes a la generación de estos eventos mutacionales.

Las mutaciones en los sitios C/G se generan principalmente mediante la replicación del ADN o las vías BER, mientras que las mutaciones en los sitios A/T se generan principalmente mediante la vía MMR. Las indeles se generan principalmente a través de la vía BER, con inserciones de 1 pb que pueden ocurrir a través de la vía MMR.

Las polimerasas de síntesis por translesión (TLS) desempeñan un papel fundamental durante la síntesis por translesión. Esta revisión resume de forma exhaustiva las diferentes funciones de nueve polimerasas TLS durante la síntesis por translesión, como Polη, que es la principal responsable de generar mutaciones en los sitios A/T y en las inserciones de 1 pb, REV1, que participa principalmente en las mutaciones de reemplazo del sitio C/G, y Polλ, que participa principalmente en la generación de inserciones largas.

En conclusión, esta revisión proporciona una descripción general integral de los mecanismos moleculares subyacentes a varios resultados mutacionales y resume ampliamente las características funcionales de las polimerasas TLS durante SHM, proporcionando bases teóricas para el diseño de vacunas y la generación de anticuerpos ampliamente neutralizantes que a menudo albergan mutaciones extraordinariamente altas, incluidos eventos indel raros.