Mecanismo cerebral subyacente a la evolución de la ansiedad

Los neurotransmisores de monoamina como la serotonina y la dopamina juegan un papel importante en nuestras funciones cognitivas y emocionales. Sus orígenes evolutivos se remontan a los metazoos y, si bien la función de los genes relacionados está fuertemente conservada evolutivamente, se ha informado que la variación genética dentro y entre especies tiene un impacto significativo en las características mentales de los animales, como la sociabilidad, la agresión, la ansiedad y la depresión.

Un grupo de investigación dirigido por el Dr. Daiki Sato y el profesor Masakado Kawata informó anteriormente que el gen del transportador de monoamina vesicular 1 (VMAT1), que transporta neurotransmisores a vesículas secretoras en neuronas y células secretoras, ha evolucionado a través de la selección natural durante la evolución humana. En particular, el locus del aminoácido 136 de este gen ha evolucionado en el linaje humano de asparagina (Asn) a treonina (Thr) y, además, ha surgido un nuevo alelo (isoleucina, Ile) cuyas frecuencias han aumentado en todo el mundo. Informes anteriores sugirieron que las personas con el genotipo Ile son menos propensas a la depresión y la ansiedad que aquellas con el genotipo Thr, pero no estaba claro cómo funcionan estas mutaciones específicas en humanos en el cerebro y conducen a cambios en el comportamiento neuropsiquiátrico.

En este estudio, Sato, Kawata (Universidad de Tohoku), Yukiko U. Inoue (Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría) y sus colegas prepararon ratones editados con el gen Vmat1 en los que el locus del aminoácido 136 se reemplazó con el genotipo humano (Thr o Ile) a través de la tecnología de edición del genoma y comparó la expresión génica, la actividad neuronal y el comportamiento entre los genotipos. Los ratones de tipo Ile mostraron niveles reducidos de comportamientos similares a la ansiedad, de acuerdo con los estudios en humanos. Además, el genotipo afectó la expresión de genes postsinápticos y la actividad neuronal en la amígdala, una región del cerebro involucrada en la regulación emocional. El papel funcional del gen VMAT1 en el sistema nervioso central sigue sin estar claro, y este estudio puede proporcionar un trampolín para dilucidar sus mecanismos moleculares. Además, hay pocos estudios en los que se hayan verificado los efectos de las sustituciones de un solo aminoácido bajo la selección natural durante la evolución humana utilizando la tecnología de edición del genoma.

Este estudio demuestra la importancia funcional de las variantes específicas de humanos en los circuitos reguladores de los neurotransmisores involucrados en las funciones cognitivas y emocionales y se espera que arroje luz sobre los mecanismos patogénicos de los trastornos neuropsiquiátricos como la ansiedad y la depresión.