Células T terapéuticas diseñadas con infiltración de producción de IL-2 desencadenada por tumores y tumores inmunes excluidos claros. (A) Presumimos que el suministro de citoquinas autónomo celular permitirá un suministro más seguro y eficaz de citoquinas inflamatorias clave como la IL-2. Específicamente, los circuitos de inducción de IL-2 que utilizan synNotch para eludir los requisitos para la activación de CAR/TCR y proporcionan IL-2 en una configuración autocrina permiten que las células CAR T operen en microambientes tumorales inmunosupresores. (B) Infiltración de células T en tumores, donde la adición del circuito de inducción de IL-2 mejora sustancialmente la infiltración de células T en microentornos tumorales que de otro modo estarían excluidos del sistema inmunitario. (C) Las células CAR T con un circuito de inducción de IL-2 (rosa) pueden eliminar tumores de cáncer de páncreas que, de otro modo, son refractarios a los tratamientos estándar con células CAR T (negro). Crédito: Ciencias (2022). DOI: 10.1126/ciencia.aba1624
Los científicos de UC San Francisco (UCSF) han diseñado células T para producir una potente citocina anticancerígena, pero solo cuando se encuentran con células tumorales. La inmunoterapia eliminó el melanoma y el cáncer de páncreas en ratones sin efectos secundarios importantes y ofrece una nueva estrategia prometedora para combatir estos y otros cánceres difíciles de tratar.
Las células liberan IL-2, una poderosa molécula inflamatoria que es producida naturalmente por el sistema inmunitario. IL-2 sobrealimenta las células T, las células inmunitarias que pueden matar las células cancerosas y también protegen contra las infecciones. Si bien los oncólogos saben desde hace décadas que la IL-2 tiene una potente actividad anticancerígena, su uso se ha visto limitado por la respuesta tóxica que produce cuando se administra sistémicamente.
En el estudio, publicado el 15 de diciembre de 2022, en Cienciaslos investigadores pudieron mantener la citoquina contenida dentro del cáncer al programar las células T que se infiltran en el tumor para producir su propia IL-2 cuando reconocieron una célula cancerosa.
«Hemos aprovechado la capacidad de estas células para ser agentes de entrega locales y activar sus amplificadores de células T solo cuando reconocen que están en el lugar correcto», dijo Wendell Lim, Ph.D., los Byers. Distinguido profesor de biología celular y molecular, director del Instituto de Diseño Celular de la UCSF y autor principal del estudio. «Creo que este es un modelo de cómo podemos usar terapias celulares para administrar muchos tipos de agentes terapéuticos potentes pero tóxicos de una manera mucho más específica».
Deslizándose más allá de las barreras
Las terapias celulares han sido muy eficaces contra muchos tipos de cáncer de la sangre, donde las células son fácilmente accesibles porque flotan libremente. Los tumores sólidos, sin embargo, construyen múltiples paredes defensivas que impiden la entrada de células T terapéuticas. E incluso si las células llegan al tumor, a menudo se agotan antes de que puedan acabar con las células cancerosas.
Desde la década de 1980, los oncólogos han sabido que las altas dosis de IL-2 permiten que las células T superen estas barreras, y la citocina se ha utilizado como terapia contra el cáncer en casos de cáncer desafiantes. Pero la simple infusión sistémica de IL-2 en los pacientes puede causar fiebre alta, fugas en los vasos sanguíneos e insuficiencia orgánica.
Lim y el autor principal Greg Allen, MD, Ph.D., profesor asistente adjunto de medicina y miembro del Cell Design Institute, se propusieron controlar los efectos de la IL-2 mediante la ingeniería de células que mejoran la respuesta inmunitaria contra el cáncer solo donde se necesita : en el tumor.
Eligieron buscar tumores notoriamente difíciles de tratar, como los de páncreas, ovario y pulmón, que forman barreras casi férreas contra las células T.
Para diseñar células T que pudieran detectar cuándo estaban en el tumor, los investigadores utilizaron un receptor sintético Notch (o synNotch), un tipo flexible de sensor molecular, que El laboratorio de Lim se desarrolló varios años antes.. Estos receptores atraviesan la membrana celular, con extremos que sobresalen tanto dentro como fuera de la célula. La parte exterior reconoce y se une a las células tumorales, lo que activa la parte interior para poner en marcha la producción de IL-2.
El equipo probó las células synNotch en varios tumores mortales, incluidos el melanoma y el cáncer de páncreas, y descubrió que las células funcionaban exactamente como estaba previsto.
«Pudimos diseñar estas células terapéuticas para atravesar las barreras defensivas del tumor. Una vez en el tumor, pudieron establecer un punto de apoyo y comenzar a matar de manera efectiva las células cancerosas», dijo Allen. «Nos ocupamos de estos tumores y en algunos casos los curamos».
Un circuito de retroalimentación positiva
El enfoque debe su éxito a la ingeniería de un circuito en la célula que amplifica la respuesta inmune de forma controlada. Esto induce a la célula a producir IL-2 solo bajo las condiciones específicas que está programada para reconocer.
«Este circuito de inducción es realmente un bucle de retroalimentación positiva, un elemento importante detrás de la fabricación de estas células T de diseño que pueden operar con tanta eficacia», dijo Allen.
El circuito comienza cuando el receptor synNotch le dice a la célula T que produzca IL-2. Esa IL-2 retroalimenta a la célula, lo que hace que se divida y, a su vez, crea más células que producen aún más IL-2. Todo el proceso está confinado dentro del tumor, protegiendo al resto del cuerpo del daño.
Allen, quien es investigador y oncólogo, espera comenzar a probar el enfoque terapéutico en ensayos clínicos con pacientes con cáncer de páncreas en 2024.
«Las inmunoterapias más avanzadas simplemente no funcionan en muchos de estos tumores sólidos difíciles», dijo. «Creemos que este tipo de diseño puede superar una de las principales barreras y hacerlo de una manera segura y libre de efectos secundarios».
Greg M. Allen et al, Circuitos de citocinas sintéticas que conducen a las células T a tumores inmunoexcluidos, Ciencias (2022). DOI: 10.1126/ciencia.aba1624
Citación: Matar el cáncer de páncreas con células T que se sobrecargan (15 de diciembre de 2022) recuperado el 15 de diciembre de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-12-pancreatic-cancer-cells-supercharge.html
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