Una infección por VIH sigue siendo enloquecedoramente difícil de curar porque el virus es muy bueno para esconderse. Sí, los medicamentos antirretrovirales (ARV) pueden controlar una infección, pero el VIH integra sus genes en los cromosomas humanos, evadiendo tanto los medicamentos como el sistema inmunitario. Ahora, un grupo de investigación que estudia a un puñado de personas infectadas por el VIH que han estado en tratamiento durante al menos 9 años ha hecho un descubrimiento tentador: los genomas integrados del VIH, o provirus, que persisten por más tiempo están cada vez más confinados a tramos en gran parte inactivos del huésped. El ADN, tal vez obstaculizando la producción de nuevos virus, y abriendo nuevas vías para la investigación de curas.
En un trabajo anterior, el equipo había encontrado el mismo fenómeno de integración «bloqueado y bloqueado» en individuos raros infectados por el VIH que se mantienen saludables durante décadas sin tratamiento. Juntos, los hallazgos plantean la posibilidad de «una coexistencia pacífica entre el VIH y los humanos», propone Mathias Lichterfeld, médico de enfermedades infecciosas del Brigham and Women’s Hospital que dirigió el nuevo análisis.
El grupo cree que las personas infectadas y tratadas durante mucho tiempo con este «panorama» de integración característico podrían considerar suspender el tratamiento para ver si sus sistemas inmunológicos pueden controlar la producción de virus restante, una estrategia que esperan probar pronto en un voluntario.
El trabajo, publicado hoy en Celda, “proporciona una hoja de ruta hacia una cura” para las infecciones por VIH, dice Steven Deeks, médico especialista en VIH de la Universidad de California, San Francisco, que no formó parte del estudio pero ha colaborado con Lichterfeld y sus colegas. Otros son más circunspectos. “Es bueno ser cauteloso hasta que esto se haga en cientos de [HIV-infected people]”, dice Mary Kearney, investigadora del VIH en el Instituto Nacional del Cáncer. “Pero este es un gran comienzo”.
Durante los últimos 15 años, los investigadores han tratado de drenar las reservas de VIH que se esconden en los cromosomas de las personas infectadas con medicamentos destinados a estimular a los provirus para que produzcan nuevos virus. Los glóbulos blancos que albergan los provirus activos se autodestruyen o se convierten en presa fácil para otros guerreros inmunitarios. Pero estas estrategias de “shock-and-kill” han avanzado poco.
La nueva estrategia se basa en un estudio histórico en el que Lichterfeld, Xu Yu del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard, y otros científicos examinaron «controladores de élite», el pequeño grupo de personas infectadas por el VIH no tratadas (menos del 0,5 %) que vivir con el virus durante décadas y no sufrir daños evidentes por él. En estos casos raros, informaron en 2020 en Naturaleza, los provirus tendían a agruparse en regiones de cromosomas que carecen de genes o albergan genes en gran parte inactivos que codifican un tipo de proteína conocida como dedo de zinc (ZNF), que curiosamente evolucionó para reprimir retrovirus antiguos. En ambos tipos de regiones, el ADN está más compacto que en otras partes del genoma humano, lo que hace que los provirus sean menos accesibles a los factores que impulsan la transcripción.
En la edición del 15 de diciembre de 2021 de Ciencia Medicina Traslacional (STM), Yu y Lichterfeld, que están casados, dieron seguimiento a ese hallazgo y propusieron cómo estos paisajes inusuales y hostiles a los virus podrían evolucionar en los controladores de élite. (Deeks fue coautor). Los investigadores han pensado durante mucho tiempo que los provirus latentes pueden formar reservorios celulares grandes y efectivamente invisibles. Pero el STM estudio sugiere que el VIH integrado en regiones con genes activos nunca es completamente invisible. En cambio, las células infectadas producen un goteo de nuevo VIH y, como resultado, son eliminadas.
«El reservorio siempre se ha descrito como transcripcionalmente silencioso y estable, pero en realidad encontramos que es transcripcionalmente activo en gran medida», dice Lichterfeld. El equipo concluyó que los controladores de élite tienen respuestas inmunitarias especiales y otros mecanismos turbios que aceleran la eliminación de este reservorio activo, dando como resultado lo que describieron como un «reservorio esquelético» dominado por provirus bloqueados y bloqueados.
En el último trabajo, el equipo de Lichterfeld y Yu examinó 1270 provirus detectados en la sangre de seis personas en diferentes momentos durante un tratamiento prolongado contra el VIH. El grupo encontró que en tres de las personas, los genes intactos del VIH se acumularon gradualmente en los desiertos de genes humanos y los genes ZNF inactivos. “Es un poco como un juego de ajedrez: solo quedan unos pocos lugares donde el rey todavía puede ir”, dice Lichterfeld. El resultado: un panorama de integración cada vez más similar al que se ve en los controladores de élite.
De forma independiente, Lillian Cohn, inmunóloga del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, hizo un hallazgo similar: en personas que recibieron ARV durante entre 4 y 21 años, los provirus del VIH se integraron preferentemente en ciertos genes ZNF. Por qué el ADN viral persiste en esos genes es un misterio que exige más estudio, sugieren algunos científicos; puede ser un accidente, o las acciones de las proteínas ZNF pueden desempeñar un papel.
Lo que es clave en el nuevo estudio, señala Cohn, es mostrar que el tratamiento del VIH, y no solo las habilidades inmunitarias inusuales de los controladores de élite, pueden llevar el virus a esas regiones inactivas. “No necesariamente tiene que ser que las personas sean de alguna manera especiales y de élite, sino que, más bien, podríamos ser capaces de inducir este mismo fenotipo en otras personas”, dice ella.
Cómo hacer eso sigue siendo una pregunta abierta, señala Cohn. Los investigadores han planteado varias ideas para acelerar el proceso de bloqueo y bloqueo, incluido el uso de medicamentos que se dirigen a los genes provirales y bloquean la maquinaria de transcripción o vacunas terapéuticas que aceleran la eliminación de los provirus transcriptores. Otros esperan que el tratamiento a largo plazo con ARV estándar sea suficiente.
Yu y Lichterfeld dicen que un participante en uno de sus estudios, una persona tratada con ARV durante más de 2 décadas que tiene un paisaje de reservorios que se asemeja a un controlador de élite, acordó detener el tratamiento para probar su hipótesis. Y el mes pasado en una reunión en Boston sobre cómo controlar el VIH sin ARV organizada por amfAR, una fundación que apoya la investigación del VIH/SIDA, las dos docenas de asistentes decidieron buscar financiamiento para una nueva colaboración, encabezada por Yu. Espera inscribir a un gran número de personas que han estado tomando ARV durante décadas para examinar sus panoramas de integración del VIH y encontrar más candidatos para los estudios de interrupción del tratamiento.
Dawn Averitt, quien recientemente se unió a un estudio piloto para que Yu y Lichterfeld examinaran sus provirus, dice que incluso si el análisis sugiere que es una buena candidata para suspender el tratamiento, tiene miedo: los medicamentos han suprimido su virus durante más de 20 años. “Es estresante”, dice Averitt, quien inició una organización sin fines de lucro, Well Project, para ayudar a las mujeres que viven con el virus y luego fundó la Iniciativa de Investigación de Mujeres sobre el VIH/SIDA. «El diablo que conoces es mejor que el diablo que no conoces, ¿verdad?»
Aún así, Averitt dice que si la invitaran, probablemente se uniría al estudio, principalmente para ayudar a otros. “Descubrí cómo hacer el baile con estas drogas, pero realmente me importa lo que significa para todos nosotros”, dice ella. “Imagina la esperanza, imagina la posibilidad de poder decir: ‘Preocúpate de mantenerlo bajo control ahora, no te preocupes por lo que esto significa para siempre’”.