Microambiente inmune de los tumores mutantes Polo post-tratamiento. a, Genes expresados diferencialmente regulados al alza o a la baja en el Polo post-ICBP286R tumores frente a los tumores parentales. Hay 82 DEG que se regulan al alza constantemente en todos los brazos de tratamiento con ICB, mientras que hay 59 genes que se regulan a la baja de manera constante en los tumores mutantes de todos los brazos de bloqueo del punto de control inmunitario (ICB). b, Las 10 principales vías KEGG que se enriquecieron significativamente en los DEG regulados al alza constantemente. c, Las 10 vías principales de KEGG que se enriquecieron en los DEG constantemente regulados a la baja en todos los brazos de ICB. Ninguna vía está significativamente enriquecida desde el punto de vista estadístico, según lo determinado por el valor q del tumor P286R en el brazo combinado frente al brazo IgG. Solo vías con valor de p nominal tumores P286R. Crédito: Genética de la Naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01108-w
Una nueva investigación de un equipo de colaboración en Cleveland Clinic, dirigido por Timothy Chan, MD, Ph.D., presidente del Centro de Inmunoterapia e Inmuno-Oncología de Precisión en el Instituto de Investigación Lerner, está demostrando que la polimerasa épsilon patógena y delta (POLE/ Las mutaciones genéticas POLD1 conducen a una mejor respuesta al bloqueo del punto de control inmunitario (ICB), una clase creciente de medicamentos de inmunoterapia.
Los hallazgos, publicados en Genética de la Naturalezacontribuyen a una lista cada vez mayor de descubrimientos que prueban que ciertas clases de fármacos son más eficaces en casos de agnósticos tumorales en los que la composición genética del tumor, y no la histología del tumor, debe determinar el proceso de toma de decisiones para el tratamiento.
«Hasta la fecha, este es el análisis más completo de las mutaciones en los genes POLE/POLD1 en pacientes con cáncer», dice el Dr. Chan. «La base de esta investigación se basa en nuestro conocimiento previo que muestra que cuantas más mutaciones tiene un tumor, mejor es la respuesta a la terapia ICB. Nuestra investigación aquí muestra que los pacientes con mutaciones POLE/POLD1 deben recibir terapia de bloqueo del punto de control inmunitario como tratamiento preferido. , y que las mutaciones POLE/POLD1 son una posible indicación agnóstica del tipo de tumor para la inmunoterapia».
POLE/POLD1 son genes de reparación y respuesta al daño del ADN (DDR) que están alterados genéticamente en casi el 4 % de los tumores en todos los tipos de cáncer. En estos casos, alrededor del 10 al 13 % se deben a variantes de la línea germinal, un cambio genético en el ADN de cada célula descendiente. Sin embargo, no todas las mutaciones de POLE/POLD1 son patogénicas o funcionales que podrían generar sensibilidad a la inmunoterapia.
Los tumores que contienen mutaciones patógenas de POLE/POLD1 tienen altos niveles de infiltraciones de células inmunitarias y, hasta ese momento, era difícil distinguir estas mutaciones patógenas de las no funcionales. No estaba claro cómo afectarían estas mutaciones a la respuesta de los pacientes a la terapia de inmunidad antitumoral.
En modelos preclínicos, el crecimiento de tumores introducidos con mutaciones patogénicas POLE/POLD1 bien establecidas fue inhibido drásticamente por terapias ICB mono o combinadas. Por el contrario, el tratamiento tuvo poco efecto sobre el crecimiento de los tumores de tipo salvaje POLE/POLD1 parentales.
Para determinar si se podían observar fenómenos similares en los pacientes, el equipo generó modelos de aprendizaje estadístico basados en firmas mutacionales, como las huellas del daño del ADN y el proceso de reparación en el genoma ocurrido durante la tumorigénesis, de los tumores mutantes POLE/POLD1. Estas firmas podrían identificar las huellas dactilares de ADN reveladoras de mutaciones funcionales de POLE/POLD1. El modelado demostró una alta precisión para distinguir los tumores con mutaciones patógenas de POLE/POLD1 de esos tumores. Los investigadores aplicaron además uno de estos modelos a una cohorte retrospectiva de inmunoterapia pancancerosa seleccionada en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center y descubrieron que su modelo superó otros enfoques tradicionales para identificar a los pacientes con mutaciones patógenas de POLE/POLD1 que tienen más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia. .
Un análisis posterior indicó que el mecanismo subyacente está asociado con el aumento de la cantidad y la calidad de las mutaciones inmunogénicas, así como con el microambiente inmunitario mejorado en los tumores que albergan mutaciones patógenas de POLE/POLD1.
«El impacto a corto plazo de este estudio sobre la inmunoterapia contra el cáncer es que evaluamos y demostramos exhaustivamente que los tumores con mutaciones funcionales de POLE/POLD1 son sensibles a la inmunoterapia, y los pacientes con este tipo de tumor podrían beneficiarse más de la inmunoterapia», dice Xiaoxiao Ma, Ph.D., investigador postdoctoral en la Clínica Cleveland y autor principal del estudio. «El impacto a largo plazo es que demostramos que es posible utilizar características genómicas, como firmas mutacionales, para identificar una indicación importante para la terapia de punto de control inmunitario».
«Proporcionar estrategias de tratamiento eficientes de manera precisa para las personas con cáncer es uno de los objetivos de investigación a largo plazo de nuestro laboratorio», dice el Dr. Ma. «Esto, lo sabemos, es la clave para el futuro tratamiento del cáncer».
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Xiaoxiao Ma et al, Paisajes funcionales de las mutaciones POLE y POLD1 en la inmunidad antitumoral dependiente del bloqueo del punto de control, Genética de la Naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01108-w
Citación: Los tumores con mutaciones genéticas específicas muestran respuesta a la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario (13 de julio de 2022) recuperado el 13 de julio de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-07-tumors-specific-genetic-mutations-response.html
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