Los tipos de células ubicados ayudan a impulsar tumores cerebrales agresivos, encuentra el estudio

Un tipo de tumor cerebral agresivo resistente al tratamiento tiene una población distinta de células inmunes que respaldan su crecimiento, según una nueva investigación dirigida por investigadores en el Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Inmunotherapy y la Facultad de la Universidad de Johns Hopkins de Medicamento.

Buscando subtipos de células inmunes observadas solo en los tumores cerebrales de grado 4 más graves, llamados glioblastomas, y utilizando una tecnología recientemente desarrollada llamada genómica espacial, los investigadores encontraron que las células madre de glioblastoma se localizaron con un tipo de células inmunosupresoras llamadas mieloides mieloides. -La célula supresora derivada (MDSC), y que estas dos células se alimentan simbióticamente entre sí para promover el crecimiento tumoral y la agresividad. Una descripción del trabajo fue publicado 17 de enero en el diario Ciencia.

«Las células madre tumorales representan solo del 5% al ​​10% del tumor, pero son las células críticas que están renovando y generando el resto del tumor y son esencialmente responsables de la agresividad del tumor», dice el autor de estudio senior atrajo a Pardoll , MD, Ph.D., Profesor de Investigación del Cáncer de Martin D. Abeloff, codirector del Centro de la Fundación Mark para Genómica e Imágenes Avanzadas, y Director del Instituto Bloomberg ~ Kimmel para la Inmunoterapia del Cáncer.

«Encontramos que las células supresoras derivadas de mieloides y las células madre tumorales literalmente estaban en el mismo lugar, una región descrita por los patólogos en la década de 1980 como la región pseudopalizada. Había una conexión muy íntima».

Para caracterizar mejor los componentes celulares del cáncer de cerebro, los investigadores realizaron secuenciación de ARN de células individuales en muestras de tejido de 33 tipos de tumores cerebrales que abarcan de bajo a alto grado, encontrando dos poblaciones de MDSC en el glioblastoma IDH-WT. Luego, utilizando una técnica llamada transcriptómica espacial para observar patrones de expresión génica de más de 750,000 células inmunes y más de 350,000 tumores y células asociadas en estas muestras, encontraron que las MDSC se ubicaron conjuntamente con las células madre tumorales.

«El glioblastoma es un tumor cerebral altamente agresivo con una notable capacidad para evadir el sistema inmune, que ha hecho que las terapias inmunes sean ineficaces hasta este punto», dijo First y co-corregon autora, Christina Jackson, MD, profesora asistente de neurocirugía en La Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, que estaba en Johns Hopkins en el momento en que se realizó la investigación.

«Nuestro estudio reveló un subconjunto distinto de células inmunes, conocidas como células supresoras derivadas de mieloides que promueven el crecimiento del glioblastoma, proporcionando nuevas ideas sobre cómo el tumor interactúa con el sistema inmune. Al identificar estas células y su papel, esperamos descubrir nuevas nuevas terapéuticas. Objetivos y establecer las bases para tratamientos más efectivos «.

En sus estudios, los investigadores descubrieron que los dos tipos de células se alimentaban entre sí en los tumores cerebrales. Las células madre tumorales producían señales químicas llamadas quimiocinas que atraían a las MDSC y fabricaban factores de crecimiento y factores de activación para las MDSC. A su vez, los MDSC estaban produciendo factores de crecimiento para las células tumorales.

Los investigadores pudieron determinar aún más qué moléculas específicas estaban produciendo células madre tumorales para atraer y activar MDSC. Dos de las clave identificadas por el equipo fueron IL (interleucina) -6 e IL-8, que juegan un papel en las respuestas inflamatorias, y para los cuales las MDSC tienen receptores.

«IL-8 es uno de los principales atrayentes que lleva las MDSC al tumor, e IL-6 es uno de los principales activadores de las MDSC», dice Pardoll.

Por otro lado, el equipo descubrió que las MDSC secretaban un factor de crecimiento llamado factor de crecimiento de fibroblastos 11 (FGF11) para alimentar las células madre, una molécula que nunca antes se conocía por estar involucrada en el cerebro u otros tipos de cáncer.

En el camino, Jackson, Pardoll y sus colegas encontraron que los tumores con una mutación en el gen IDH1, que son menos agresivos, casi no tenían MDSC y muchas menos células madre cancerosas. Esto los llevó a mirar a través de todos los cánceres de cerebro la correlación entre la infiltración y la supervivencia de MDSC. Utilizando la base de datos del genoma del genoma del cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (TCGA) de muestras de cáncer, descubrieron que la correlación muy estrecha: cuanto menos células madre de cáncer y menos MDSC que tenían una persona en sus tumores, mejor hicieron.

Si bien se necesitan estudios adicionales para comprender mejor estas interacciones celulares, el trabajo es emocionante porque sugiere objetivos potenciales adicionales para bloquear en el tratamiento de estos tumores cerebrales agresivos, dice Pardoll. Por ejemplo, Jamie Spangler, Ph.D., profesor asociado de ingeniería biomédica en Johns Hopkins, ha desarrollado un anticuerpo biespecífico de investigación que se une a los receptores para IL-6 e IL-8, bloqueando su señalización.

Los coautores del estudio fueron Christopher Cherry, Sadhana Bom, Arbor Dykema, Rulin Wang, Elizabeth Thompson, Ming Zhang, Runczhe Li, Zhicheng JI, Wenpin Hou, Wentao Zhan, Hao Zhang, John Choi, Ajay Vaghasia, Landon Hansen, Kate Jones, Fausto Rodríguez, Jon Weingart, Calixto-Hope Lucas, Jonathan Powell, Jennifer Elisseeff, Srinivasan Yegnasubramanian, Chetan Bettegowda y Hongkai Ji de Johns Hopkins. Otros investigadores que contribuyeron al trabajo fueron de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en California.