A medida que avanza la lucha contra el COVID-19 y el virus continúa mutando, las vacunas y varios medicamentos de anticuerpos monoclonales están perdiendo algo de fuerza. Eso agrega urgencia a una estrategia para prevenir y tratar la enfermedad que, en teoría, podría detener todas las variantes del SARS-CoV-2. La idea es inundar el cuerpo con proteínas que imitan el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), la proteína de la superficie celular que el SARS-CoV-2 usa para ingresar a las células. Estos señuelos se unirían a la proteína espiga del virus y lo desarmarían. Las moléculas podrían proteger a las personas de infectarse y ayudar a los pacientes con COVID-19 a eliminar el virus del cuerpo.
Un señuelo ACE2 completó recientemente las pruebas iniciales de seguridad en humanos, y se espera que pronto se lancen pruebas de otros diseños de señuelos. Una nueva preimpresión también muestra que dar a los ratones un gen que codifica un señuelo puede proporcionar protección a largo plazo, una estrategia que podría ayudar a millones de pacientes inmunocomprometidos que no pueden desarrollar una respuesta inmunológica sólida a las vacunas. El éxito contra COVID-19 también podría impulsar los esfuerzos para desarrollar señuelos contra otras enfermedades infecciosas que van desde la influenza hasta el ébola.
«Estas [compounds] podría cambiar las reglas del juego”, dice Erik Procko, bioquímico de Cyrus Biotechnology, una compañía de biotecnología con sede en Seattle que trabaja para comercializar señuelos para combatir el COVID-19 y el citomegalovirus humano.
Los equipos de investigación han explorado durante muchos años la idea de los receptores señuelo para el VIH y algunos otros virus, pero lograron pocos avances clínicos por varias razones. La estrategia se investigó durante el brote del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) hace 2 décadas. En 2005, Josef Penninger, biólogo molecular entonces en el Instituto de Biología Molecular de Viena, y sus colegas descubrieron que el coronavirus del SARS, un pariente del SARS-CoV-2, se une a la ACE2 en ratones. La proteína receptora normalmente ayuda a regular la presión arterial y otros procesos metabólicos, pero también puede contribuir a condiciones como la insuficiencia pulmonar.
El equipo de Penninger sintetizó solo la parte de ACE2 que sobresale por encima de la superficie celular y está expuesta al virus. Demostraron que el señuelo protegía parcialmente a los ratones de la insuficiencia pulmonar y otros síntomas provocados por la disfunción de ACE2. Pero no tuvieron tiempo de probar su señuelo en animales con SARS antes de que el brote original desapareciera.
Cuando el SARS-CoV-2 hizo su aparición a fines de 2019, Penninger, ahora en la Universidad de Columbia Británica, Vancouver, y sus colegas volvieron a participar. Después de que su equipo y otros mostraron que ACE2 era el objetivo del SARS-CoV-2 como bueno, sacaron sus señuelos del estante. Las moléculas demostraron ser efectivas contra la infección por SARS-CoV-2 en cultivos celulares y en ratones, y Penninger autorizó la estrategia a APEIRON Biologics, una empresa austriaca que había fundado anteriormente.
Organizó pequeños ensayos en humanos de una forma inyectada del señuelo ACE2. Se demostró que la proteína era segura, en particular, no desencadenó anomalías en la presión arterial u otros problemas metabólicos, pero tuvo poco efecto en la reducción de la gravedad de la COVID-19. Penninger argumenta que esto probablemente se debió a que se administró a los pacientes en una etapa relativamente tardía de su enfermedad. La compañía ahora busca la variedad inhalada y el año pasado concluyó un estudio inicial de seguridad en humanos. Aunque la compañía aún no ha publicado los resultados, Penninger, que ha visto los datos, dice: «No hay razón para no cambiar [the compound] adelante”, ya sea como tratamiento si se administra lo suficientemente temprano, o como profiláctico.
Otros grupos también aprovecharon la idea del señuelo, creando versiones novedosas diseñadas para durar más en el cuerpo y unirse más estrechamente a la proteína de punta del virus, reduciendo la dosis necesaria. En 2020, por ejemplo, los investigadores dirigidos por David Baker, diseñador de proteínas de la Universidad de Washington (UW), Seattle, diseñaron un señuelo compuesto por tres copias de la región de unión de ACE2, que coincide con la simetría de tres partes de ACE2 en membranas celulares. Las pruebas en células y ratones desafiados con SARS-CoV-2 mostraron que los señuelos eran altamente efectivos para bloquear la infección. Desde entonces, el equipo de Baker se asoció con una startup de Corea del Sur llamada SK Bioscience, que dice que planea comenzar las pruebas de seguridad en humanos a finales de este año.
Procko, un ex postdoctorado en el laboratorio de Baker que se mudó a la Universidad de Illinois (UI), Urbana-Champaign, en 2014, tomó un rumbo diferente. Siguiendo una estrategia utilizada durante mucho tiempo para aumentar la potencia de los medicamentos basados en anticuerpos, Procko y sus colegas vincularon la llamada región Fc de un anticuerpo humano a un señuelo ACE2. La región Fc hizo que formara pares, que se unen con más fuerza a la proteína espiga. Procko y sus colegas también mutaron sus señuelos para aumentar aún más su fuerza de unión y evitar que corten otras proteínas, parte de la función natural de ACE2. Los cambios demostraron ser tan efectivos para proteger a los ratones del SARS-CoV-2 que Procko dejó la interfaz de usuario y se unió a Cyrus, que planea lanzar un ensayo clínico del compuesto.
Ahora, Nathaniel Landau, microbiólogo de la Universidad de Nueva York (NYU), y sus colegas han publicado resultados que muestran un señuelo similar a los ratones protegidos de Procko contra la infección por muchas de las últimas variantes del virus Omicron, que han evolucionado para evadir los medicamentos de anticuerpos que trabajar contra el virus SARS-CoV-2 original. Los investigadores creen que los señuelos, por el contrario, es poco probable que pierdan su potencia. Si el SARS-CoV-2 evoluciona para evitar que los señuelos se unan, la propia capacidad del virus para unirse e infectar células probablemente también se verá afectada. “Pone a los virus en jaque mate”, dice Landau, quien publicó los hallazgos en una preimpresión del 2 de enero en bioRxiv.
El equipo de NYU también fue un paso más allá. El cuerpo descompondría rápidamente una dosis de señuelos inhalados o inyectados. Pero en una segunda preimpresión publicada el 12 de enero en bioRxiv, los investigadores informaron que habían empaquetado un gen para el señuelo en virus comúnmente utilizados como «vectores» para administrar genes que tratan enfermedades. Al inyectar una pequeña dosis en ratones, mostraron que los vectores infectaban las células musculares, lo que provocó que produjeran el señuelo, que luego protegió a los animales de la infección hasta por 2 meses.
Landau reconoce que es probable que los reguladores no aprueben la terapia génica dirigida al SARS-CoV-2 en personas sanas. Sin embargo, agrega, “podría ser extremadamente útil para las personas inmunocomprometidas que no pueden generar una respuesta inmune efectiva” ni a una infección natural ni a una vacuna. Guangping Gao, experto en terapia génica de la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts, está de acuerdo y dice: «Este proyecto tiene un gran potencial». Otros señalan, sin embargo, que el sistema inmunitario a menudo combate los vectores virales, lo que podría limitar la eficacia del enfoque para prevenir la COVID-19.
Independientemente de cómo se entreguen, el uso de señuelos para obstaculizar el SARS-CoV-2 podría ser solo el comienzo. La colega de Baker en la Universidad de Washington, Lauren Carter, bioingeniera farmacéutica del Instituto de Diseño de Proteínas de la universidad, señala que el grupo de Baker y otros ya están diseñando señuelos nuevos o mejorados para combatir la mpox, la influenza, el VIH y el ébola. “Esto podría ser la vanguardia de la prevención de pandemias”, dice. “Todo lo que necesitamos es la estructura [of a viral target] diseñar en contra”.
